Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): ¿Cuáles son los resultados de seguridad posteriores a la comercialización?

Se están realizando estudios posteriores a la aprobación para caracterizar con más detalle la seguridad de baricitinib en pacientes con AR. A continuación, se incluye información sobre los datos posteriores a la comercialización de baricitinib para AR.

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Estudios posteriores a la comercialización de baricitinib

Justificación de los estudios posteriores a la comercialización

Los estudios posteriores a la comercialización permiten explorar acontecimientos adversos específicos de interés en un ensayo clínico o en una población del mundo real con una muestra de gran tamaño.1 Estos estudios están diseñados para reflejar más fielmente la atención médica rutinaria y poder generalizar más ampliamente los resultados del estudio a pacientes o clínicas que normalmente no participan en ensayos clínicos.2

La información de seguridad recopilada de pacientes tratados con baricitinib en los programas de desarrollo de ensayos clínicos incluye:

  • 3770 pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados durante un máximo de 9,3 años;3
  • 2636 pacientes con dermatitis atópica tratados durante un máximo de 3,9 años; y4
  • 1303 pacientes con alopecia areata tratados durante un máximo de 3,1 años.5

Además, se están realizando varios estudios posteriores a la aprobación para caracterizar con más detalle el perfil de seguridad de baricitinib en pacientes con AR. Estos incluyen estudios observacionales prospectivos y retrospectivos que involucran bases de datos de reclamaciones administrativas y algunos registros de AR bien establecidos.2,6-10

Estudio de observación retrospectivo

Diseño del estudio B023

B023, un estudio retrospectivo observacional de cohortes sobre múltiples bases de datos, tuvo como objetivo comparar la seguridad de baricitinib con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi) en términos de riesgo de tromboembolismo venoso (VTE), eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) e infecciones graves en pacientes con RA en la atención de rutina. Se utilizó un metaanálisis para combinar los resultados de 14 fuentes de datos del mundo real, que incluían 3 registros de enfermedades, 8 bases de datos de reclamaciones administrativas y 3 sistemas nacionales de salud, situadas en Europa, Estados Unidos y Japón.8

Población del estudio

La población del estudio incluyó adultos que eran usuarios nuevos de baricitinib (4 mg, 2 mg) o TNFi (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab o infliximab) o biosimilares. Se definieron como usuarios nuevos los pacientes que no hubiesen utilizado previamente baricitinib o TNFi durante los 6 meses anteriores hasta la fecha de entrada en la cohorte incluida. La entrada en la cohorte fue la fecha de la primera dispensación de baricitinib o TNFi durante el período del estudio.8

Se observó a los pacientes hasta que se produjo el primero de los acontecimientos siguientes:

  • resultado de interés (VTE, MACE, infección grave o tuberculosis con hospitalización);
  • interrupción de la medicación del estudio;
  • cambio a otra medicación para AR (incluso a otro TNFi en la cohorte de TNFi);
  • inicio de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) biológico (FAMEb) o convencional (FAMEc) concomitante;
  • retirada del registro o plan de seguro que condujese a la pérdida del seguimiento (se permitieron huecos de hasta 45 días en la inscripción médica o de farmacia); y
  • muerte (en caso de que estuviese disponible).8

Análisis de datos

Dado que no era posible asignar los pacientes al tratamiento aleatorizado, se utilizó el ajuste con puntuación de propensión para crear grupos de comparación con una distribución equilibrada de los factores de riesgo iniciales.2,11

Se crearon modelos de puntuación de propensión para cada resultado por separado (VTE, MACE e infección grave). A continuación, se emparejó a cada paciente del grupo de baricitinib 1:1 para cada resultado con un paciente del grupo de TNFi en función de puntaciones de propensión similares. Se excluyó a los pacientes sin coincidencia de los análisis.8

Las variables incluidas en los modelos de puntuación de propensión fueron factores de riesgo específicos para cada resultado, incluidos 

  • datos demográficos de los pacientes;
  • historial médico, incluidas las comorbilidades y el uso de medicamentos prescritos; y
  • tratamientos para la AR durante los últimos 6 meses.8

Los análisis se realizaron por separado para cada resultado. Se utilizó la regresión de Poisson modificada para el metaanálisis para estimar una razón de tasa de incidencia general (IRR), con el fin de poder comparar acontecimientos en las cohortes de tratamiento con baricitinib y TNFi. Se utilizó la IRR en lugar del cociente de riesgos para permitir la inclusión de datos de todas las fuentes, incluso de aquellas con pocos acontecimientos, o ninguno, en cualquiera de las cohortes o en ambas.8

Para todos los análisis comparativos baricitinib fue el tratamiento de interés y la cohorte de TNFi fue el grupo de referencia.8

Limitaciones del estudio

Dado que el estudio B023 se basa en datos que registraron decisiones de tratamiento del mundo real y que los pacientes no fueron aleatorizados a cada tratamiento, existe la posibilidad de sesgo debido a factores de confusión.8

Se sabe que varios factores de riesgo asociados con los resultados evaluados en este estudio están parcialmente completos o no están disponibles.8

Resultados

De 9013 pacientes elegibles tratados con baricitinib, 7606 (84 %) fueron emparejados utilizando la puntuación de propensión 1:1 con pacientes tratados con TNFi y aportaron

  • 5879 pacientes-año de exposición a baricitinib; y
  • 6512 pacientes-año de exposición a TNFi.8

Después del emparejamiento según la puntuación de propensión, hubo poca o ninguna diferencia en la prevalencia de los factores de riesgo medidos entre las cohortes de tratamiento para cada resultado analizado. 8

Objetivo primario: Riesgo de tromboembolismo venoso

En todas las fuentes de datos, 97 pacientes experimentaron VTE, 56 de ellos tratados con baricitinib. En promedio, los pacientes fueron seguidos durante 9 meses de tratamiento con baricitinib y 10 meses de tratamiento con TNFi.8

La IRR global de VTE fue elevada en términos estadísticamente significativos para baricitinib frente a TNFi (IRR = 1,51; IC del 95 %, de 1,10 a 2,08).8

Objetivos secundarios

Un total de 93 pacientes experimentaron MACE, 54 de los cuales fueron tratados con baricitinib. El seguimiento medio global fue de 8 meses para los pacientes tratados con baricitinib y de 10 meses para los pacientes tratados con TNFi.8

La IRR global de MACE fue numéricamente mayor pero no significativamente para baricitinib frente a TNFi (IRR = 1,54; IC del 95 %, de 0,93 a 2,54).8

De los 321 pacientes que experimentaron una infección grave, 176 fueron tratados con baricitinib durante un período de seguimiento medio de 10 meses en el caso de los pacientes tratados con baricitinib y de 11 meses en el de los pacientes tratados con TNFi.8

La IRR global de infección grave fue numéricamente mayor pero no significativamente en el caso de baricitinib frente al de TNFi (IRR = 1,36; IC del 95 %, de 0,86 a 2,13).8

Estudios requeridos posteriores a la comercialización en curso RA-BRIDGE y RA-BRANCH

Dos estudios aleatorizados, controlados, abiertos, de fase 3b/4, RA-BRIDGE (NCT03915964) y RA-BRANCH (NCT04086745), están evaluando la seguridad de baricitinib en dosis altas y bajas en comparación con adalimumab o etanercept en pacientes con artritis reumatoide que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un FAME. Las variables de valoración principal son el tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la primera ocurrencia de

  • tromboembolismo venoso (variable primaria);
  • acontecimiento tromboembólico arterial;
  • acontecimiento cerebrovascular-cardiovascular grave;
  • tumores malignos excepto cáncer de piel no melanocítico;
  • infecciones oportunistas; e
  • infección grave.9,10

En RA-BRIDGE y RA-BRANCH, los pacientes tenían al menos 1 de las siguientes características iniciales:

  • evidencia documentada de un tromboembolismo venoso previo;
  • mayor de 60 años;
  • índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m²; o
  • edad de 50 a menos de 60 años y e IMC de 25 kg/m² a <30 kg/m2.9,10

RA-BRIDGE incluye una inscripción estimada de 2600 participantes de centros situados dentro y fuera de Estados Unidos.9

RA-BRANCH actualmente está reclutando pacientes en los Estados Unidos. La inscripción estimada será de 1300 pacientes.10

Dado que el diseño del estudio es un estudio de tiempo hasta el acontecimiento, la finalización primaria estimada de ambos estudios es 2025, pero puede ser posterior si los acontecimientos ocurren con menor frecuencia que la estimada.9,10

Otros estudios de impacto requeridos posteriores a la comercialización del inhibidor de JAK

La seguridad de tofacitinib en comparación con adalimumab o etanercept en pacientes con AR que tuvieron una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX) se evaluó en un estudio abierto de fase 3b/4, ORAL Surveillance (NCT02092467) con respecto a las tasas de incidencia de MACE y de neoplasias malignas (excluido el cáncer de piel distinto del melanoma [CPNM]). En el estudio se recopilaron y evaluaron otros acontecimientos de seguridad, como infecciones graves, infecciones oportunistas, VTE, tromboembolismo arterial, CPNM y acontecimientos hepáticos.12,13

En ORAL Surveillance, los pacientes tenían 50 años o más y debían tener al menos un factor de riesgo cardiovascular, incluidos los de tabaquismo actual, hipertensión, colesterol de lipoproteínas de alta densidad <40 mg/dL, diabetes mellitus, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura o AR extraarticular.12,13

Se aleatorizó a 4362 pacientes de modo que

  • 1455 recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día;
  • 1456 recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día; y
  • 1451 recibieron un TNFi.12

Durante una mediana de seguimiento de 4 años, las incidencias de MACE y cáncer fueron mayores con las dosis combinadas de tofacitinib que con un TNFi. La incidencia de

  • MACE fue del 3,4 % (98 pacientes) para las dosis combinadas de tofacitinib frente al 2,5 % (37 pacientes) para TNFi (HR = 1,33; [IC del 95 %, de 0,91 a 1,94]); y
  • la de cáncer fue del 4,2 % (122 pacientes) para las dosis combinadas de tofacitinib frente al 2,9 % (42 pacientes) para TNFi (HR = 1,48; [IC del 95 %, de 1,04 a 2,09]).12

No se demostró no inferioridad de tofacitinib.12

Otras publicaciones de interés

Además de los estudios descritos anteriormente, se realizó una búsqueda bibliográfica y se identificaron las publicaciones de interés siguientes:

  • Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H, et al. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022;81(6):798-804. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221915
  • Hoisnard L, Vegas LP, Dray-Spira R, et al. Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. Publicado en línea el 5 de octubre de 2022. https://doi.org/10.1136/ard-2022-222824
  • Takagi M, Atsumi T, Matsuno H, et al. Safety and effectiveness of baricitinib for rheumatoid arthritis in Japanese clinical practice: 24-week results of all-case post-marketing surveillance. Mod Rheumatol. Publicado en línea el 6 de agosto de 2022. https://doi.org/10.1093/mr/roac089

Perfil de seguridad de baricitinib relacionado con los hallazgos posteriores a la comercialización

Consulte el etiquetado local para obtener información específica sobre este tema para su país.

Advertencias y precauciones

Acontecimientos adversos cardíacos graves

En un gran estudio aleatorizado con control activo de otro inhibidor de la Janus quinasa (JAK) (tofacitinib), se observó una tasa mayor de MACE, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular (CV), en comparación con los bloqueadores de TNF en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo CV. En un estudio observacional retrospectivo de baricitinib en pacientes con AR, se observó una tasa mayor de MACE en comparación con los pacientes tratados con bloqueadores de TNF.2,12 

Baricitinib se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de MACE.2

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib.14

Baricitinib se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, como:

  • edad avanzada;
  • obesidad;
  • antecedentes médicos de TVP/EP; o
  • pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.14

Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.14

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos, incluidos linfomas, se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos, incluidos linfomas. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de tumores malignos tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.14

Se han notificado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes que reciben baricitinib. En un gran estudio aleatorizado con control activo con otro inhibidor de JAK (tofacitinib) en pacientes con RA de 50 años o más se observó una mayor tasa de malignidad (excepto CPNM) en comparación con los pacientes tratados con bloqueadores del TNF.2,12

Tenga en cuenta los beneficios y riesgos para cada paciente a título individual antes de iniciar o continuar el tratamiento con baricitinib.2

Referencias

1Suvarna V. Phase IV of drug development. Perspect Clin Res. 2010;1(2):57-60. https://www.picronline.org/text.asp?2010/1/2/57/71852

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

4Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.

5King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. Published online November 11, 2022. https://academic.oup.com/bjd/advance-article/doi/10.1093/bjd/ljac059/6821292

6Alten R, Burmester GR, Matucci-Cerinic M, et al. A multinational, prospective, observational study in patients with rheumatoid arthritis receiving baricitinib, targeted synthetic or biologic disease-modifying therapies (RA-BE-REAL) – study design and baseline characteristics. Ann Rheum Dis. 2021;80(suppl 1):1157. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.2035

7Hernández-Cruz B, Rosas J, Díaz-Torné C, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes of baricitinib in rheumatoid arthritis patients in Spain: results of a multicenter, observational study in routine clinical practice (the ORBIT-RA Study). Rheumatol Ther. 2022;9(2):589-608. https://doi.org/10.1007/s40744-021-00423-8

8Salinas CA, Louder A, Polinski J, et al. Evaluation of VTE, MACE, and serious infections among patients with RA treated with baricitinib compared to TNFi: a multi-database study of patients in routine care using disease registries and claims databases. Rheumatol Ther. Published online November 13, 2022. https://doi.org/10.1007/s40744-022-00505-1

9A study of baricitinib (LY3009104) in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRIDGE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03915964. Updated June 10, 2021. Accessed March 2, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03915964

10A study of baricitinib in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRANCH). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04086745. Updated April 19, 2022. Accessed March 14, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04086745

11Kuss O, Blettner M, Börgermann J. Propensity score: an alternative method of analyzing treatment effects. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(35-36):597-603. https://dx.doi.org/10.3238%2Farztebl.2016.0597

12Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109927

13Safety study of tofacitinib versus tumor necrosis factor (TNF) inhibitor in subjects with rheumatoid arthritis. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02092467. Updated August 17, 2021. Accessed March 2, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467

14Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Fecha última revisión: 18 de noviembre de 2022


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