Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): ¿cuál fue la incidencia de cambios en el número de linfocitos y neutrófilos en el programa de desarrollo clínico en la indicación de alopecia areata?

En el tratamiento con BARI se observaron elevaciones del número de linfocitos (semana 4) y disminuciones en el número de neutrófilos (primeras 16 semanas). En ambos casos su número se estabilizó hasta alcanzar niveles iniciales durante período extendido.

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Perfil de seguridad de baricitinib en relación con el número de linfocitos y neutrófilos

Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l, Recuentos Absolutos de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/l y valores de hemoglobina < 8 g/dl en los ensayos clínicos.1

El recuento absoluto de linfocitos promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento, volvió al valor basal en la semana 24, y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.1

Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más bajo que el valor basal. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/l.1 

Cambios en el número de linfocitos y neutrófilos en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata

El programa de estudios clínicos de baricitinib (BARI) en la indicación de alopecia areata (AA) incluye:

  • El estudio BRAVE-AA1, un ensayo adaptativo de fase 2/3 (NCT03570749), y
  • El estudio BRAVE-AA2, un ensayo de fase 3 (NCT03899259).2-4

Se presentaron las evaluaciones de los cambios en el número de linfocitos y neutrófilos a partir de 3 conjuntos integrales de datos de seguridad de los estudios BRAVE-AA:

  • Conjunto de datos de BARI controlados con placebo durante 36 semanas en pacientes con AA que recibieron un placebo, baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg, desde la aleatorización hasta la semana 36,
  • Conjunto ampliado de datos de BARI en pacientes con AA que recibieron baricitinib 2 mg o 4 mg desde la aleatorización hasta el cambio de dosis o de tratamiento, o hasta la fecha de corte para la inclusión de datos, y
  • Conjunto de datos de todos los pacientes con AA que recibieron cualquier dosis de baricitinib (1 mg, 2 mg o 4 mg) en cualquier momento durante los estudios.5

Se combinaron los datos de seguridad de las cohortes de fase 2 y de fase 3 del estudio BRAVE-AA1 (fecha de corte para la inclusión de datos de 31 de marzo de 2021) y del estudio BRAVE-AA2 (fecha de corte para la inclusión de datos de 24 de marzo de 2021).5

En la Conjuntos de datos de cada estudio y del análisis integral que se utilizaron para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata. se proporciona información adicional sobre la exposición de los pacientes y las reglas de censura en cada conjunto de datos.

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, no está aprobado. En el apartado 4.2 del resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la pauta posológica aprobada.

En la Resumen de los cambios en el número de linfocitos y neutrófilos en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata. se presentan los cambios en el número de linfocitos y neutrófilos en los estudios clínicos de BARI en la indicación de AA.

Resumen de los cambios en el número de linfocitos y neutrófilos en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata.5,6

 

Conjunto de datos controlados con placebo durante 36 semanas

Conjunto de datos ampliados de BARI en pacientes con AA

Conjunto de datos de todos los pacientes con AA que recibieron BARI

Placebo
N = 371
APE = 243,2

BARI 2 mg
N = 365
APE = 240,6

BARI 4 mg
N = 540
APE = 363,4

BARI 2 mg
N = 365
APE = 371,5

BARI 4 mg
N = 540
APE = 624,3

Todas las dosis
N = 1244
APE = 1362,2


n ( %) [TI]

n [TI]

Disminución del número de neutrófilos

Aumento de cualquier grado CTCAEa

47 (12,8)
[19,3]

57 (15,8)
[23,7]

107 (20,0)
[29,4]

63
[17,0]

128
[20,5]

242
[17,8]

Aumento hasta un grado CTCAE ≥3 (<1,0 × 109/l)

0

2 (0,6)
[0,8]

5 (0,9)
[1,4]

4
[1,1]

8
[1,3]

16
[1,2]

Motivó la interrupción temporal del tratamiento

0

0

1 (0,2)
[0,3]

2
[0,5]

1
[0,2]

3
[0,2]

Motivó la interrupción permanente del tratamiento

0

0

0

0

0

1
[0,1]

Disminución del número de linfocitos

Aumento de cualquier grado CTCAEb

30 (8,2)
[12,3]

34 (9,4)
[14,1]

59 (11,0)
[16,2]

42
[11,3]

97
[15,5]

167
[12,3]

Aumento hasta un grado CTCAE ≥3 (<0,5 × 109/l)

0

0

2 (0,4)
[0,6]

0

3
[0,5]

3
[0,2]

Motivó la interrupción temporal del tratamiento

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1
[0,2]

1
[0,1]

Motivó la interrupción permanente del tratamiento

0

0

1 (0,2)
[0,3]

0

1
[0,2]

1
[0,1]

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata; APE = años-paciente de exposición; BARI = baricitinib; CTCAE = criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos; TI = tasa de incidencia.

Notas: Los porcentajes para los aumentos del grado CTCAE se basan en el número de pacientes en riesgo para una alteración específica. Las TI se han calculado en función de los APE.

aUn aumento del grado CTCAE refleja una disminución del número de neutrófilos.

bUn aumento del grado CTCAE refleja una disminución del número de linfocitos.

Linfocitos

En el conjunto de análisis de los datos del período de 36 semanas controlado con placebo y en el conjunto ampliado de datos de baricitinib en pacientes con AA que recibieron baricitinib:

  • los aumentos más frecuentes de acuerdo con los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos (CTCAE) fueron de grado 1 o 2, y
  • en la semana 4 se observaron pequeños incrementos en la media del número de linfocitos en los pacientes que recibieron baricitinib, aunque dicho número retornó a los valores iniciales en la semana 12 y se estabilizó en un valor ligeramente por encima del valor inicial hasta la semana 36 y a lo largo del período extendido.6

En ninguno de los conjuntos de análisis de BARI en pacientes con AA se observaron aumentos hasta un grado 4.6

Los aumentos máximos de la media del número de linfocitos durante el período controlado con placebo de 36 semanas de duración fueron:

  • 0,10 x 109/l para el placebo (intervalo: de -1,51 × 109/l a +2,10 × 109/l),
  • 0,32 × 109/l para baricitinib 2 mg (intervalo: de -1,56 × 109/l a +3,33 × 109/l), y
  • 0,32 × 109/l para baricitinib 4 mg (intervalo: de -3,17 × 109/l a +2,28 × 109/l).6

Los aumentos máximos de la media del número de linfocitos en el conjunto de datos de baricitinib en pacientes con AA fueron:

  • 0,32 × 109/l para baricitinib 2 mg (intervalo: de -2,17 × 109/l a +3,33 × 109/l), and
  • 0,32 × 109/l para baricitinib 4 mg (intervalo: de -3,17 × 109/l a +2,53 × 109/l).6

Neutrófilos

En el conjunto de análisis de los datos del período de 36 semanas controlado con placebo y en el conjunto ampliado de datos de baricitinib en pacientes con AA que recibieron baricitinib:

  • la mayoría de los aumentos de acuerdo con los CTCAE fueron de grado 1 o 2, y
  • en las primeras 16 semanas se observaron pequeñas disminuciones en la media del número de neutrófilos con baricitinib en comparación con el placebo, aunque dichas cifras se mantuvieron estables en los valores iniciales hasta la semana 36 y a lo largo del período extendido.6

Las disminuciones máximas de la media del número de neutrófilos durante el período controlado con placebo de 36 semanas de duración fueron:

  • -0,10 × 109/l para el placebo (intervalo: de -5,61 × 109/l a +7,06 × 109/l),
  • -0,14 × 109/l para baricitinib 2 mg (intervalo: de -5,16 × 109/l a +9,54 × 109/l), y
  • -0,34 × 109/l para baricitinib 4 mg (intervalo: de -8,69 × 109/l a +8,90 × 109/l).6

En el conjunto ampliado de análisis de los datos de los pacientes con AA que recibieron BARI, las disminuciones máximas de la media del número de neutrófilos fueron:

  • 0,14 × 109/l para baricitinib 2 mg (intervalo: de -5,16 × 109/l a +9,54 × 109/l), and
  • 0,34 × 109/l para baricitinib 4 mg (intervalo: de -8,69 × 109/l a +8,90 × 109/l).6

4 pacientes que recibieron baricitinib presentaron aumentos de grado 4:

  • 2 pacientes durante el período controlado con placebo de 36 semanas de duración (1 en el grupo de baricitinib 2 mg y 1 en el grupo de baricitinib 4 mg)
    • ambos pacientes se recuperaron
  • 1 paciente adicional en el conjunto ampliado de datos de BARI en pacientes con AA (baricitinib 4 mg)
    • el tratamiento se interrumpió, el número de neutrófilos se recuperó y el paciente reanudó el tratamiento con el medicamento del estudio, y
  • 1 paciente adicional en el conjunto de datos de todos los pacientes con AA que recibieron BARI (baricitinib 4 mg)
    • el paciente interrumpió el tratamiento con el medicamento del estudio por la presencia de neutrocitopenia.6

Información relacionada con el número de linfocitos y neutrófilos recogida en el protocolo de los estudios clínicos

Criterios de exclusión en los ensayos clínicos relacionados con el número de linfocitos y neutrófilos

Se excluyó a los pacientes de los estudios clínicos en la indicación de AA si presentaban:

  • antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o signos o síntomas indicativos de una posible enfermedad linfoproliferativa, incluidos los casos de linfadenopatía o esplenomegalia,
  • linfocitopenia (número de linfocitos <750 células/µl; <0,75 × 103/µl or <0,75 GI/l), o
  • neutrocitopenia (ANC <1200 células/µl; <1,20 × 103/µl or <1,20 GI/l).6

Linfocitopenia y neutrocitopenia durante los estudios clínicos

Criterios de interrupción definitiva en función del número de linfocitos y del recuento absoluto de neutrófilos en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata.6

Si...

Entonces...

el número de linfocitos <500 células/µl (<0,50 × 103/µl or <0,50 GI/l)

la administración del producto en investigación se interrumpió temporalmente

  • la administración del producto en investigación podía reanudarse cuando el número de linfocitos ≥750 células/µl (≥0,75 × 103/µl o ≥0,75 GI/l)

el número de linfocitos <200 células/µl (0,20 × 103/µl o 0,20 GI/l).

la administración del producto en investigación se interrumpió permanentemente

ANC <1000 células/µl (<1,00 × 103/µl o <1,00 GI/l)

la administración del producto en investigación se interrumpió temporalmente

  • la administración del producto en investigación podía reanudarse cuando el ANC ≥1200 células/µl (≥1,20 × 103/µl o ≥1,20 GI/l)

ANC <500 células/µl (0,50 × 103/µl o 0,50 GI/l)

la administración del producto en investigación se interrumpió permanentemente

Abreviatura: ANC = recuento absoluto de neutrófilos.

Los cambios hematológicos, incluidos los del número de linfocitos y neutrófilos, se definieron en función de las pruebas analíticas de acuerdo con las directrices CTCAE versión 5.0 (véase la Criterios terminológicos comunes para el número de linfocitos y el número absoluto de neutrófilos.).6

Criterios terminológicos comunes para el número de linfocitos y el número absoluto de neutrófilos.6

Acontecimiento

Parámetro analítico

Grado

Criterios en unidades del SI

Criterios en unidades CNa

Linfocitopeniab

Número de linfocitos

0 (normal)

≥1100 millones/l

≥1100/µl

1

<1100 millones/l y ≥800 millones/l

<1100/µl y ≥800/µl

2

<800 millones/l y ≥500 millones/l

<800/µl y ≥500/µl

3

<500 millones/l y ≥200 millones/l

<500/µl y ≥200/µl

4

<200 millones/l

<200/µl

Neutrocitopeniab

ANC

0 (normal)

≥2000 millones/l

≥2000/µl

1

<2000 millones/l y ≥1500 millones/l

<2000/µl y ≥1500/µl

2

<1500 millones/l y ≥1000 millones/l

<1500/µl y ≥1000/µl

3

<1000 millones/l y ≥500 millones/l

<1000/µl y ≥500/µl

4

<500 millones/l

<500/µl

Siglas y abreviaturas: ANC = recuento absoluto de neutrófilos; CN = convencional; CTCAE = criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos; SI = Sistema Internacional.

aEl valor de corte en las unidades convencionales es solo a modo de referencia. Para evitar errores al redondear, lo que podría motivar que los resultados en las 2 unidades fueran incoherentes, el análisis se basa en el valor de corte en las unidades del sistema internacional.

bEl grado CTCAE se ajustó sustituyendo el límite inferior del intervalo de la normalidad con un valor único.

Tabla con los conjuntos integrales de datos para el análisis de la seguridad

Conjuntos de datos de cada estudio y del análisis integral que se utilizaron para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de alopecia areata.5,6

Conjunto de análisis

Descripción

Conjunto de datos de BARI controlados con placebo durante 36 semanas en pacientes con AA

Se evalúan baricitinib 4 mg, baricitinib 2 mg y un placebo.

Se incluyen pacientes del estudio de fase 2/3 BRAVE-AA1 y del estudio de fase 3 BRAVE-AA2 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 4 mg (n = 540, APE = 363,4)
  • BARI 2 mg (n = 365, APE = 240,6), o
  • placebo (n = 371, APE = 243,2).

El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la semana 36.

Conjunto de datos ampliados de BARI en pacientes con AA

Se evalúan BARI 4 mg y BARI 2 mg, incluidas evaluaciones ampliadas.

Se incluyen pacientes del estudio de fase 2/3 BRAVE-AA1 y del estudio de fase 3 BRAVE-AA2 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 4 mg (n = 540, APE = 624,3), o
  • BARI 2 mg (n = 365, APE = 371,5).

El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la fecha de corte para la inclusión de datos (24 de marzo de 2021 para el estudio BRAVE-AA2 y 31 de marzo de 2021 para el estudio BRAVE-AA1 (N = 654. Los datos se censuraron después de que a un paciente se le cambiara la dosis o a otro tratamiento.

Todos los pacientes con AA que recibieron BARI

No se realizaron evaluaciones entre los grupos.

Incluye 1244 (total APE = 1362,2) pacientes del estudio de fase 2/3 BRAVE-AA1 y del estudio de fase 3 BRAVE-AA2 que recibieron cualquiera de las siguientes dosis de baricitinib:

  • BARI 4 mg (n = 938, APE = 858,9)
  • BARI 2 mg (n = 564, APE = 488,9), o
  • BARI 1 mg (n = 28, APE = 14,6).

El período de evaluación comprendió cualquier punto temporal durante los estudios (desde la aleatorización o desde el cambio o el rescate desde un tratamiento con placebo).

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata; APE = años-paciente de exposición; BARI = baricitinib.

Condiciones de prescripción y financiación

NOTA: La indicación de baricitinib en alopecia areata, autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha de junio 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.1

Referencias

1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

3A study of baricitinib (LY3009104) in adults with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03899259. Updated January 26, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03899259

4A study of baricitinib (LY3009104) in participants with severe or very severe alopecia areata (BRAVE-AA1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03570749. Updated February 3, 2022. Accessed March 4, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03570749

5King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology Association (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA. Accessed April 29, 2022. https://aad-eposters.s3.amazonaws.com/AM2022/poster/33966/Integrated+safety+analysis+of+baricitinib+in+adults+with+severe+alopecia+areata+from+two+randomized+clinical+trials.pdf

6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Fecha última revisión: 13 de junio de 2022


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