Olumiant® (baricitinib): comparación del perfil de selectividad de las JAK con upadacitinib

Comparación de baricitinib y upadacitinib

No se han realizado estudios clínicos comparativos directos entre baricitinib y upadacitinib.

La vía JAK/STAT en trastornos autoinmunes

La vía JAK-STAT es un regulador clave en la señalización de las citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de varios trastornos autoinmunes.¹ La inhibición de vías específicas de JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalizan a través de esa vía.²

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK^3,4

Emparejamiento de las JAK	Señalización de las citoquinas
JAK1/JAK3	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12, IL-23
JAK1/JAK2 o TYK2	IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM
JAK2/JAK2	EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona del crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN = interferón; IL = interleucina, JAK = Janus quinasa; LIF = factor inhibitorio de leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

Tanto baricitinib como upadacitinib son inhibidores de la JAK.^5,6 Cada uno tiene diferentes selectividades en la inhibición de la JAK, lo que puede dar como resultado diferencias posteriores en sus efectos sobre la señalización de las citoquinas.⁷

Definición de IC₅₀

IC₅₀ hace referencia a la concentración del compuesto que causa la inhibición del 50 % de la actividad enzimática. Cuanto menor sea el valor de IC₅₀, mayor será la potencia del compuesto inhibidor.⁸

Selectividad de las JAK para baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK, en concreto, de JAK1 y JAK2, y con menor selectividad para TYK2 y JAK3.^9,10

Los valores IC₅₀ notificados para BARI son los siguientes:

• 5,9 nM para JAK1;

• 5,7 nM para JAK2;

• >400 nM para JAK3; y

• 53 nM para TYK2.⁵

Selectividad de las JAK para upadacitinib

Upadacitinib tiene una mayor selectividad para inhibir la JAK1 y la JAK2 que la JAK3 y la TYK2. Los valores IC₅₀ notificados para upadacitinib son los siguientes:

• 47 nM para JAK1;

• 120 nM para JAK2;

• 2304 nM para JAK3; y

• 4690 nM para TYK2.¹¹

Los resultados de los estudios clínicos de fase II de upadacitinib muestran que upadacitinib puede ser más selectivo para las JAK1 en dosis más bajas y menos selectivo en dosis más altas.⁶

Señalización de las citoquinas de baricitinib y upadacitinib según comparaciones ex vivo

Se realizó una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y upadacitinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK-STAT.¹² Véanse los resultados detallados en la Tabla 2.

Baricitinib frente a upadacitinib

Los valores IC₅₀ de upadacitinib indican una potencia más alta que la de BARI en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/3 de las IL-2, 4, 15 y 21.¹²

Bacitinib y upadacitinib tuvieron potencias similares en la señalización posterior dependiente de JAK1/2 de las IL-6 e IFN-γ.¹²

De acuerdo con los resultados, los autores llegaron a la conclusión de que BARI y upadacitinib modulan diferentes vías de citoquinas en diferente grado y durante 24 horas.¹²

Tabla 2. Valores de IC50 de baricitinib y upadacitinib en preparaciones de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por citoquinas¹²

	Linfocitos T CD4+	Linfocitos T CD4+	Células NK	Células NK	Monocitos	Monocitos
Estimulación/pSTAT	BARI (nM)	UPA (nM)	BARI (nM)	UPA (nM)	BARI (nM)	UPA (nM)
Citoquinas dependientes de JAK1/3
IL-2/pSTAT5	29	10a	44	27b	SE	SE
IL-4/pSTAT6	48	18c	22	8b	45	22a
IL-15/pSTAT5	40	17c	67	40b	SE	SE
IL-21/pSTAT3	64	20c	62	24a	85	34
Citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2
IL-3/pSTAT5	SE	SE	SE	SE	26	12b
G-CSF/pSTAT3	SE	SE	SE	SE	65	84
GM-CSF/pSTAT5	SE	SE	SE	SE	30	13c
Citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2
IL-6/pSTAT3	61	58	SE	SE	48	43
IL-10/pSTAT3	68	87	87	124	142	80c
IFN-γ/pSTAT1	SE	SE	SE	SE	38	30
IFN-α/pSTAT1	64	40	76	69	97	44a
IFN-α/pSTAT3	27	17	SE	SE	14	6b
IFN-α/pSTAT5	23	14	SE	SE	13	5a

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CD = grupo de diferenciación; G-CSF = factor granulocítico estimulante de colonias; IC₅₀ = concentración inhibitoria semimáxima; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; NK = linfocitos citolíticos naturales; nM = nanomolar; pSTAT = transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción; SE = sin estimulación; TYK = tirosina quinasa; UPA = upadacitinib.

^a p<0,001 frente a BARI.

^b p<0,01 frente a BARI.

^c p<0,0001 frente a BARI.

Tiempo de inhibición por dosis de baricitinib y upadacitinib

Los niveles de pSTAT se midieron en PBMC estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. Se determinó el porcentaje de inhibición diaria media de pSTAT (% SI) de determinadas citoquinas para BARI 2 mg, BARI 4 mg, upadacitinib 15 mg y upadacitinib 30 mg utilizando perfiles temporales de concentración media calculados durante 24 horas.^13,14

En general, el % SI en las citoquinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

• similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg; 

• menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg;

• menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 15 mg y 30 mg.¹³

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

• similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg;

• menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg;

• similar para BARI 2 mg y upadacitinib 15 mg; y 

• menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 30 mg.¹³

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK3 fue el siguiente:

• similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg;

• menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg; y 

• menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 15 mg y 30 mg.¹³

Ni BARI ni upadacitinib inhibieron de forma continuada una vía individual de señalización de citoquinas durante todo el intervalo de administración. ¹³

Baricitinib y upadacitinib tienen distintos perfiles farmacológicos in vitro y pueden modular diferentes vías de citoquinas en diferente grado y durante 24 horas.^13,14

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

BARI = baricitinib

IC₅₀ = concentración inhibitoria del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

PBMC = células mononucleares de sangre periférica

TYK = tirosina quinasa

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

STAT = transductores de señal y activadores de la transcripción