Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): comparación del perfil de selectividad de las JAK con upadacitinib

Baricitinib y upadacitinib tienen diferentes perfiles in vitro e in vivo y pueden modular diferentes vías de citoquinas en diferente grado y durante 24 horas.

Comparación de baricitinib y upadacitinib

No se han realizado estudios clínicos comparativos directos entre baricitinib y upadacitinib.

La vía JAK/STAT en trastornos autoinmunes

La vía JAK-STAT es un regulador clave en la señalización de las citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de varios trastornos autoinmunes.1 La inhibición de vías específicas de JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalizan a través de esa vía.2

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK3,4

Emparejamiento de las JAK

Señalización de las citoquinas

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 o TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona del crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN = interferón; IL = interleucina, JAK = Janus quinasa; LIF = factor inhibitorio de leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

Tanto baricitinib como upadacitinib son inhibidores de la JAK.5,6 Cada uno tiene diferentes selectividades en la inhibición de la JAK, lo que puede dar como resultado diferencias posteriores en sus efectos sobre la señalización de las citoquinas.7

Definición de IC50

IC50 hace referencia a la concentración del compuesto que causa la inhibición del 50 % de la actividad enzimática. Cuanto menor sea el valor de IC50, mayor será la potencia del compuesto inhibidor.8

Selectividad de las JAK para baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK, en concreto, de JAK1 y JAK2, y con menor selectividad para TYK2 y JAK3.9,10

Los valores IC50 notificados para BARI son los siguientes:

  • 5,9 nM para JAK1;

  • 5,7 nM para JAK2;

  • >400 nM para JAK3; y

  • 53 nM para TYK2.5

Selectividad de las JAK para upadacitinib

Upadacitinib tiene una mayor selectividad para inhibir la JAK1 y la JAK2 que la JAK3 y la TYK2. Los valores IC50 notificados para upadacitinib son los siguientes:

  • 47 nM para JAK1;

  • 120 nM para JAK2;

  • 2304 nM para JAK3; y

  • 4690 nM para TYK2.11

Los resultados de los estudios clínicos de fase II de upadacitinib muestran que upadacitinib puede ser más selectivo para las JAK1 en dosis más bajas y menos selectivo en dosis más altas.6

Señalización de las citoquinas de baricitinib y upadacitinib según comparaciones ex vivo

Se realizó una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y upadacitinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK-STAT.12 Véanse los resultados detallados en la Tabla 2.

Baricitinib frente a upadacitinib

Los valores IC50 de upadacitinib indican una potencia más alta que la de BARI en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/3 de las IL-2, 4, 15 y 21.12

Bacitinib y upadacitinib tuvieron potencias similares en la señalización posterior dependiente de JAK1/2 de las IL-6 e IFN-γ.12

De acuerdo con los resultados, los autores llegaron a la conclusión de que BARI y upadacitinib modulan diferentes vías de citoquinas en diferente grado y durante 24 horas.12

Tabla 2. Valores de IC50 de baricitinib y upadacitinib en preparaciones de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por citoquinas12


Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD4+

Células NK

Células NK

Monocitos

Monocitos

Estimulación/pSTAT

BARI (nM)

UPA (nM)

BARI (nM)

UPA (nM)

BARI (nM)

UPA (nM)

Citoquinas dependientes de JAK1/3

IL-2/pSTAT5

29

10a

44

27b

SE

SE

IL-4/pSTAT6

48

18c

22

8b

45

22a

IL-15/pSTAT5

40

17c

67

40b

SE

SE

IL-21/pSTAT3

64

20c

62

24a

85

34

Citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2

IL-3/pSTAT5

SE

SE

SE

SE

26

12b

G-CSF/pSTAT3

SE

SE

SE

SE

65

84

GM-CSF/pSTAT5

SE

SE

SE

SE

30

13c

Citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2

IL-6/pSTAT3

61

58

SE

SE

48

43

IL-10/pSTAT3

68

87

87

124

142

80c

IFN-γ/pSTAT1

SE

SE

SE

SE

38

30

IFN-α/pSTAT1

64

40

76

69

97

44a

IFN-α/pSTAT3

27

17

SE

SE

14

6b

IFN-α/pSTAT5

23

14

SE

SE

13

5a

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CD = grupo de diferenciación; G-CSF = factor granulocítico estimulante de colonias; IC50 = concentración inhibitoria semimáxima; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; NK = linfocitos citolíticos naturales; nM = nanomolar; pSTAT = transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción; SE = sin estimulación; TYK = tirosina quinasa; UPA = upadacitinib.

a p<0,001 frente a BARI.

b p<0,01 frente a BARI.

c p<0,0001 frente a BARI.

Tiempo de inhibición por dosis de baricitinib y upadacitinib

Los niveles de pSTAT se midieron en PBMC estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. Se determinó el porcentaje de inhibición diaria media de pSTAT (% SI) de determinadas citoquinas para BARI 2 mg, BARI 4 mg, upadacitinib 15 mg y upadacitinib 30 mg utilizando perfiles temporales de concentración media calculados durante 24 horas.13,14

En general, el % SI en las citoquinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

  • similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg; 

  • menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg;

  • menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 15 mg y 30 mg.13

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

  • similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg;

  • menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg;

  • similar para BARI 2 mg y upadacitinib 15 mg; y 

  • menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 30 mg.13

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK3 fue el siguiente:

  • similar para BARI 4 mg y upadacitinib 15 mg;

  • menor para BARI 4 mg que para upadacitinib 30 mg; y 

  • menor para BARI 2 mg que para upadacitinib 15 mg y 30 mg.13

Ni BARI ni upadacitinib inhibieron de forma continuada una vía individual de señalización de citoquinas durante todo el intervalo de administración. 13

Baricitinib y upadacitinib tienen distintos perfiles farmacológicos in vitro y pueden modular diferentes vías de citoquinas en diferente grado y durante 24 horas.13,14

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Parmentier JM, Voss J, Graff C, et al. In vitro and in vivo characterization of the JAK1 selectivity of upadacitinib (ABT-494). BMC Rheumatol. 2018;2:23. https://dx.doi.org/10.1186/s41927-018-0031-x

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

BARI = baricitinib

IC50 = concentración inhibitoria del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

PBMC = células mononucleares de sangre periférica

TYK = tirosina quinasa

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

STAT = transductores de señal y activadores de la transcripción

Fecha última revisión: 2020 M05 04


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