Olumiant® (baricitinib): comparación del perfil de selectividad de las JAK con tofacitinib

Comparación de baricitinib y tofacitinib

No se han realizado estudios clínicos comparativos directos entre baricitinib y tofacitinib.

La vía JAK/STAT en trastornos autoinmunes

La vía JAK-STAT es un regulador clave en la señalización de citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de varios trastornos autoinmunes.¹ La inhibición de vías específicas de JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalizan a través de esa vía.²

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK^3,4

Emparejamiento de JAK	Señalización de las citoquinas
JAK1/JAK3	IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21
JAK1/JAK2	IFN-γ
JAK1/TYK2	IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ
JAK2/TYK2	IL-12, IL-23
JAK1/JAK2 o TYK2	IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM
JAK2/JAK2	EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona del crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN = interferón; IL = interleucina, JAK = Janus quinasa; LIF = factor inhibitorio de leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

Tanto baricitinib como tofacitinib son inhibidores de la JAK.^5,6 Cada uno tiene diferentes selectividades en la inhibición de la JAK, lo que puede dar como resultado diferencias posteriores en sus efectos sobre la señalización de las citoquinas.⁷

Definición de IC₅₀

IC₅₀ hace referencia a la concentración del compuesto que causa la inhibición del 50 % de la actividad enzimática. Cuanto menor sea el valor de IC₅₀, mayor será la potencia del compuesto inhibidor.⁸

Selectividad de baricitinib para las JAK

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK, en concreto, de la JAK1 y la JAK2, y con menor selectividad de la TYK2 y la JAK3.^9,10

Los valores IC₅₀ notificados para BARI son los siguientes:

• 5,9 nM para JAK1;

• 5,7 nM para JAK2;

• >400 nM para JAK3; y

• 53 nM para TYK2.⁶

Selectividad de tofacitinib para las JAK

Tofacitinib inhibe la JAK1, la JAK2 y la JAK3 y, en menor medida, la TYK2. Los valores IC₅₀ notificados para tofacitinib son los siguientes:

• 3,2 nM para JAK1;

• 4,1 nM para JAK2;

• 1,6 nM para JAK3; y

• 34,0 nM para TYK2.^5,11

Señalización de citoquinas de baricitinib y tofacitinib según comparaciones ex vivo

Se realizó una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y tofacitinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK/STAT.¹² Véanse los resultados detallados en la Tabla 2.

Baricitinib frente a tofacitinib

Según los valores IC₅₀, tofacitinib tiene una mayor potencia que BARI en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/3 de las IL-2, 4, 15 y 21.¹²

Bacitinib y tofacitinib tuvieron una potencia similar en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/2 de la IL-6.¹²

En comparación con los valores IC₅₀ de tofacitinib, BARI inhibió con mayor potencia:

• la señalización posterior dependiente de JAK1/TYK2 de IFN-α; y

• la señalización posterior dependiente de JAK2/2 de GM-CSF.¹²

De acuerdo con los resultados, los autores llegaron a la conclusión de que BARI y tofacitinib modulan diferentes vías de citoquinas en distinto grado y durante 24 horas.¹²

Tabla 2. Valores de IC50 de baricitinib y tofacitinib en preparaciones de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por citoquinas¹²

	Linfocitos T CD4+	Linfocitos T CD4+	Células NK	Células NK	Monocitos	Monocitos
Estimulación/pSTAT	BARI (nM)	Tofa (nM)	BARI (nM)	Tofa (nM)	BARI (nM)	Tofa (nM)
Citoquinas dependientes de JAK1/3
IL-2/pSTAT5	29	11a	44	15a	SE	SE
IL-4/pSTAT6	48	18 a	22	8a	45	35b
IL-15/pSTAT5	40	15a	67	22a	NS	NS
IL-21/pSTAT3	64	22a	62	21a	85	37
Citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2
IL-3/pSTAT5	SE	SE	SE	SE	26	102a
G-CSF/pSTAT3	SE	SE	SE	SE	65	97c
GM-CSF/pSTAT5	SE	SE	SE	SE	30	97a
Citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2
IL-6/pSTAT3	61	56	SE	SE	48	40
IL-10/pSTAT3	68	55	87	74	142	104b
IFN-γ/pSTAT1	SE	SE	SE	SE	38	46a
IFN-α/pSTAT1	64	132a	76	121a	97	163a
IFN-α/pSTAT3	27	51a	SE	SE	14	23a
IFN-α/pSTAT5	23	36c	SE	SE	13	22a

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CD = grupo de diferenciación; G-CSF = factor granulocítico estimulante de colonias; IC₅₀ = concentración inhibitoria semimáxima; IFN = interferón; IL = interleuquina; JAK = Janus quinasa; NK = linfocitos citolíticos naturales; nM = nanomolar;  pSTAT = transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción; SE = sin estimulación; Tofa = tofacitinib; TYK = tirosina quinasa; UPA = upadacitinib.

^a p<0,0001 frente a BARI.

^b p<0,01 frente a BARI.

^c p<0,001 frente a BARI.

Tiempo de inhibición según la dosis de baricitinib y tofacitinib

Los niveles de pSTAT se midieron en PBMC estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. Se determinó un porcentaje de inhibición diaria media de pSTAT (%SI) de determinadas citoquinas para BARI 2 mg una vez al día, BARI 4 mg una vez al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día  utilizando perfiles temporales de concentración media calculados durante 24 horas.^13,14

En general, el % SI en las citoquinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

• mayor para BARI 4 mg que para tofacitinib 5 mg y 10 mg; y 

• similar para BARI 2 mg, tofacitinib 5 mg y 10 mg.¹³

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

• mayor para BARI 4 mg que para tofacitinib 5 mg;

• similar para BARI 4 mg y tofacitinib 10 mg; 

• menor para BARI 2 mg que para tofacitinib 10 mg; y 

• similar para BARI 2 mg y tofacitinib 5 mg.¹³

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK3 fue el siguiente:

• menor para BARI 4 mg y 2 mg que para tofacitinib 10 mg;

• similar para BARI 4 mg y tofacitinib 5 mg; y 

• menor para BARI 2 mg que para tofacitinib 5 mg y 10 mg.¹³

Ni BARI ni tofacitinib inhibieron de forma continuada una vía de señalización de citoquinas individal durante todo el intervalo de administración. ¹³

Baricitinib y tofacitinib tienen diferentes perfiles farmacológicos in vitro y pueden modular diferentes vías de citoquinas en distinto grado y durante 24 horas.^12,13

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Xeljanz [summary of product characteristics]. Pfizer Europe MA EEIG.

6. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010;7(1):41. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-41

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

IC₅₀ = concentración inhibitoria del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

PBMC = células mononucleares de sangre periférica

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

pSTAT = transductores de señal fosforiladas y activadores de la transcripción

TYK = tirosina quinasa