Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): comparación del perfil de selectividad de las JAK con tofacitinib

Baricitinib y tofacitinib tienen distintos perfiles in vitro e in vivo y pueden modular diferentes vías de citoquinas en distinto grado y durante 24 horas.

Comparación de baricitinib y tofacitinib

No se han realizado estudios clínicos comparativos directos entre baricitinib y tofacitinib.

La vía JAK/STAT en trastornos autoinmunes

La vía JAK-STAT es un regulador clave en la señalización de citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de varios trastornos autoinmunes.1 La inhibición de vías específicas de JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalizan a través de esa vía.2

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK3,4

Emparejamiento de JAK

Señalización de las citoquinas

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 o TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona del crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN = interferón; IL = interleucina, JAK = Janus quinasa; LIF = factor inhibitorio de leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

Tanto baricitinib como tofacitinib son inhibidores de la JAK.5,6 Cada uno tiene diferentes selectividades en la inhibición de la JAK, lo que puede dar como resultado diferencias posteriores en sus efectos sobre la señalización de las citoquinas.7

Definición de IC50

IC50 hace referencia a la concentración del compuesto que causa la inhibición del 50 % de la actividad enzimática. Cuanto menor sea el valor de IC50, mayor será la potencia del compuesto inhibidor.8

Selectividad de baricitinib para las JAK

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de proteínas tirosina quinasas JAK, en concreto, de la JAK1 y la JAK2, y con menor selectividad de la TYK2 y la JAK3.9,10

Los valores IC50 notificados para BARI son los siguientes:

  • 5,9 nM para JAK1;

  • 5,7 nM para JAK2;

  • >400 nM para JAK3; y

  • 53 nM para TYK2.6

Selectividad de tofacitinib para las JAK

Tofacitinib inhibe la JAK1, la JAK2 y la JAK3 y, en menor medida, la TYK2. Los valores IC50 notificados para tofacitinib son los siguientes:

  • 3,2 nM para JAK1;

  • 4,1 nM para JAK2;

  • 1,6 nM para JAK3; y

  • 34,0 nM para TYK2.5,11

Señalización de citoquinas de baricitinib y tofacitinib según comparaciones ex vivo

Se realizó una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y tofacitinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK/STAT.12 Véanse los resultados detallados en la Tabla 2.

Baricitinib frente a tofacitinib

Según los valores IC50, tofacitinib tiene una mayor potencia que BARI en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/3 de las IL-2, 4, 15 y 21.12

Bacitinib y tofacitinib tuvieron una potencia similar en la inhibición de la señalización posterior dependiente de JAK1/2 de la IL-6.12

En comparación con los valores IC50 de tofacitinib, BARI inhibió con mayor potencia:

  • la señalización posterior dependiente de JAK1/TYK2 de IFN-α; y

  • la señalización posterior dependiente de JAK2/2 de GM-CSF.12

De acuerdo con los resultados, los autores llegaron a la conclusión de que BARI y tofacitinib modulan diferentes vías de citoquinas en distinto grado y durante 24 horas.12

Tabla 2. Valores de IC50 de baricitinib y tofacitinib en preparaciones de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por citoquinas12


Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD4+

Células NK

Células NK

Monocitos

Monocitos

Estimulación/pSTAT

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

BARI (nM)

Tofa (nM)

Citoquinas dependientes de JAK1/3

IL-2/pSTAT5

29

11a

44

15a

SE

SE

IL-4/pSTAT6

48

18 a

22

8a

45

35b

IL-15/pSTAT5

40

15a

67

22a

NS

NS

IL-21/pSTAT3

64

22a

62

21a

85

37

Citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2

IL-3/pSTAT5

SE

SE

SE

SE

26

102a

G-CSF/pSTAT3

SE

SE

SE

SE

65

97c

GM-CSF/pSTAT5

SE

SE

SE

SE

30

97a

Citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2

IL-6/pSTAT3

61

56

SE

SE

48

40

IL-10/pSTAT3

68

55

87

74

142

104b

IFN-γ/pSTAT1

SE

SE

SE

SE

38

46a

IFN-α/pSTAT1

64

132a

76

121a

97

163a

IFN-α/pSTAT3

27

51a

SE

SE

14

23a

IFN-α/pSTAT5

23

36c

SE

SE

13

22a

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CD = grupo de diferenciación; G-CSF = factor granulocítico estimulante de colonias; IC50 = concentración inhibitoria semimáxima; IFN = interferón; IL = interleuquina; JAK = Janus quinasa; NK = linfocitos citolíticos naturales; nM = nanomolar;  pSTAT = transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción; SE = sin estimulación; Tofa = tofacitinib; TYK = tirosina quinasa; UPA = upadacitinib.

a p<0,0001 frente a BARI.

b p<0,01 frente a BARI.

c p<0,001 frente a BARI.

Tiempo de inhibición según la dosis de baricitinib y tofacitinib

Los niveles de pSTAT se midieron en PBMC estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. Se determinó un porcentaje de inhibición diaria media de pSTAT (%SI) de determinadas citoquinas para BARI 2 mg una vez al día, BARI 4 mg una vez al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día  utilizando perfiles temporales de concentración media calculados durante 24 horas.13,14

En general, el % SI en las citoquinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

  • mayor para BARI 4 mg que para tofacitinib 5 mg y 10 mg; y 

  • similar para BARI 2 mg, tofacitinib 5 mg y 10 mg.13

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK2/Tyk2 fue el siguiente:

  • mayor para BARI 4 mg que para tofacitinib 5 mg;

  • similar para BARI 4 mg y tofacitinib 10 mg; 

  • menor para BARI 2 mg que para tofacitinib 10 mg; y 

  • similar para BARI 2 mg y tofacitinib 5 mg.13

En general, el % SI en las citoquinas JAK1/JAK3 fue el siguiente:

  • menor para BARI 4 mg y 2 mg que para tofacitinib 10 mg;

  • similar para BARI 4 mg y tofacitinib 5 mg; y 

  • menor para BARI 2 mg que para tofacitinib 5 mg y 10 mg.13

Ni BARI ni tofacitinib inhibieron de forma continuada una vía de señalización de citoquinas individal durante todo el intervalo de administración. 13

Baricitinib y tofacitinib tienen diferentes perfiles farmacológicos in vitro y pueden modular diferentes vías de citoquinas en distinto grado y durante 24 horas.12,13

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Xeljanz [summary of product characteristics]. Pfizer Europe MA EEIG.

6. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

7. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-328. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

8. Sinz, MW. Drug Metabolism in Preclinical Development. In: Krishna R, ed. Applications of Pharmacokinetic Principles in Drug Development: Principles in Drug Development. New York, NY: Springer Science & Business Media; 2004:75-132.

9. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

10. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharm. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

11. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm. 2010;7(1):41. https://doi.org/10.1186/1476-9255-7-41

12. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. https://dx.doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1

13. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

14. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

IC50 = concentración inhibitoria del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

PBMC = células mononucleares de sangre periférica

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

pSTAT = transductores de señal fosforiladas y activadores de la transcripción

TYK = tirosina quinasa

Fecha última revisión: 2020 M05 04


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