Olumiant® (Baricitinib)

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Olumiant (baricitinib): Comparación de los programas de desarrollo clínico de fase III de artritis reumatoide para baricitinib y upadacitinib

Se realizaron los programas de desarrollo clínico de fase III de artritis reumatoide tanto para baricitinib como para upadacitinib.

Programas de desarrollo clínico de fase III de artritis reumatoide para baricitinib y upadacitinib

Los programas de desarrollo clínico de fase III para BARI y upadacitinib incluyeron pacientes con AR activa de moderada a grave con respuestas inadecuadas al tratamiento con MTX, FAMEcs y a pacientes naïve a FAMEb o MTX. Sin embargo, en estos programas de desarrollo clínico, había diferencias en las poblaciones de pacientes evaluadas y en los diseños del estudio.1-9 Por lo tanto, no se puede extraer ninguna conclusión comparativa de la eficacia y la seguridad mediante la comparación indirecta de los resultados de estos programas.

Las descripciones de los programas de desarrollo clínico de fase III de AR para BARI y upadacitinib se muestran en:

Pacientes sin tratamiento previo con metotrexato

Los programas de desarrollo clínico de fase III de AR tanto para BARI como para upadacitinib incluyeron estudios en pacientes naïve a MTX.2,9

En el programa de BARI, se implementó RA-BEGIN en pacientes que eran naïve a FAME y se comparó

  • la monoterapia con MTX con

  • la monoterapia con BARI y

  • BARI más MTX.2

La población del estudio de pacientes naïve a FAME del estudio RA-BEGIN no se incluye en la ficha técnica aprobada. No obstante, el estudio RA-BEGIN respalda el tratamiento en la población de pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otros FAME.10

En el programa de upadacitinib, se implementó SELECT-EARLY en pacientes que eran naïve a MTX, pero el 25,3 % de la población de pacientes había sido tratado previamente con FAME no biológicos. SELECT-EARLY comparó

  • la monoterapia con upadacitinib y

  • la monoterapia con dosis ajustada de MTX.9

Por lo tanto, el programa clínico de fase III de AR de BARI evaluaba un escenario de tratamiento adicional y combinado con BARI y MTX en pacientes que, no solo eran naïve a MTX, sino que también eran naïve a FAME.

Tabla 1. Diseño de los ensayos clínicos de fase III para baricitinib y upadacitinib en pacientes naïve2,9

 

Baricitinib
RA-BEGIN

Upadacitinib
SELECT-EARLY

Población de pacientes

Naïve a FAME

Naïve a MTX

Grupos de tratamiento


Mono con 4 mg de BARI (n = 159)

Mono con 15 mg de UPA (n = 317)

Mono con MTX (n = 210)

Mono con 30 mg de UPA (n = 314)

Grupo de tratamiento combinado con 4 mg de BARI + MTX (n = 215)

Mono con MTX (n = 314)

FAME de fondo

Ninguno

Ninguno

Duración

52 semanas

24 semanas

Principales variables en términos de eficacia

Variables primarias

ACR 20
(semana 24)

ACR 50 (semana 12),
DAS28-PCR <2,6 (semana 24)

Resultados percibidos por los pacientes

HAQ-DI, PtGA

HAQ-DI, SF-36 PCS

Remisión

SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, DAS28-VSG <2,6, DAS28-PCR <2,6

DAS28-CRP<2,6, CDAI ≤2,8

Resultados radiográficos

mTSS

mTSS

Abreviaturas: ACR 20 = mejora del 20 % en los criterios del American College of Rheumatology; ACR 50 = mejora del 50 % en los criterios del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; CDAI = Clinical Disease Activity Index (Índice clínico de actividad de la enfermedad); DAS28-PCR = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la proteína C reactiva; DAS28-VSG = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); Mono = monoterapia; mTSS = modified Total Sharp Score (Índice Total de Sharp modificado); MTX = metotrexato; PtGA = evaluación global del paciente; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); SF-36 PCS = puntuación del componente físico a través del cuestionario de salud abreviado de 36 ítems; UPA = upadacitinib.

Pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato

Los programas de desarrollo clínico de fase III de AR tanto para BARI como para upadacitinib incluyeron estudios en pacientes MTX-RI.1,8,11

En el programa de BARI, todos los pacientes en RA-BEAM continuaron con tratamiento de fondo con MTX y se les permitió continuar con dosis estables de hidroxicloroquina o sulfasalazina en cada grupo de tratamiento:

  • 4 mg de BARI,

  • 40 mg de ADA o

  • placebo.1,12

En el programa de upadacitinib, todos los pacientes en SELECT-COMPARE continuaron con tratamiento de fondo con MTX, pero suspendieron otros FAMEcs antes de iniciar el tratamiento con:

  • 15 mg de UPA,

  • 40 mg de ADA o

  • placebo.11

Tabla 2. Diseño de los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo para baricitinib y upadacitinib en pacientes con una respuesta inadecuada a metotrexato1,8,11

 

Baricitinib
RA-BEAM

Upadacitinib
SELECT-COMPARE

Upadacitinib
SELECT-MONOTHERAPY

Población de pacientes

MTX-RI

MTX-RI

MTX-RI

Grupos de tratamiento





4 mg de BARI (n = 487)

15 mg de UPA (n = 652)

Mono con 15 mg de UPA (n = 217)

40 mg de ADA (n = 330)

40 mg de ADA (n = 327)

Mono con 30 mg de UPA (n = 215)

PBO (n = 488);

PBO (n = 652);

Mono con MTXa (n = 216)

FAME de fondo

MTX

MTX

Ninguno

Duración

52 semanas

48 semanas

14 semanas

Principales variables en términos de eficacia

Variables primarias

ACR 20
(semana 12)

ACR 20, DAS28-PCR < 2,6
(semana 12)

ACR 20, DAS28-PCR <3,2
(semana 14)

Resultados percibidos por los pacientes

HAQ-DI, RAM, peor cansancio y peor dolor articularb, PtGA

HAQ-DI, SF-36 PCS, RAM, FACIT-F, PtGA

HAQ-DI, SF-36 PCS, RAM, FACIT-F, PtGA

Remisión

SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, DAS28-VSG <2,6, DAS28-PCR <2,6

DAS28-PCR <2,6, SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, definiciones booleanas ACR/EULAR

DAS28-PCR <2,6, SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, definiciones booleanas ACR/EULAR

Resultados radiográficos

mTSS

mTSS

NP

Abreviatura: ACR = American College of Rheumatology (Colegio Americano de Reumatología); ACR 20 = mejora del 20 % en los criterios del American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; CDAI = Clinical Disease Activity Index (Índice clínico de actividad de la enfermedad); DAS28-PCR = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la proteína C reactiva; DAS28-VSG = índice de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; EULAR = European League Against Rheumatism; FACIT-F = escala de Fatiga para la Evaluación Funcional en el Tratamiento de Enfermedades Crónicas; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); RI = pacientes con respuestas inadecuadas; RAM = rigidez articular matinal; Mono = monoterapia; mTSS = modified Total Sharp Score (Índice Total de Sharp modificado); MTX = metotrexato; NA = no aplicable; PtGA = evaluación global del paciente; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); SF-36 PCS = puntuación del componente físico a través del cuestionario de salud abreviado de 36 ítems; UPA = upadacitinib.

a Se cambió a 15 mg o 30 mg de UPA en la semana 14.

b Los registros diarios de los pacientes se recolectaban para determinar la RAM, la gravedad del peor cansancio y la gravedad del peor dolor articular.

Pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales sintéticos

Los programas de desarrollo clínico de fase III de AR tanto para BARI como para upadacitinib incluyeron estudios en pacientes FAMEcs-RI.3,6

En el estudio BARI RA-BUILD, la mayoría de los pacientes recibieron tratamiento de fondo con FAMEcs.3

En el estudio SELECT-NEXT de upadacitinib, todos los pacientes recibieron tratamiento de fondo con FAMEcs.6

Tabla 3. Diseño de los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo para baricitinib y upadacitinib en pacientes con una respuesta inadecuada a FAMEcs3,6

 

Baricitinib
RA-BUILD

Upadacitinib
SELECT-NEXT

Población de pacientes

FAMEcs-RI

FAMEcs-RI

Grupos de tratamiento





2 mg de BARI (n = 229)

15 mg de UPA (n = 221)

4 mg de BARI (n = 227)

30 mg de UPA (n = 219)

PBO (n = 228);

PBO (n = 221);

FAME de fondo

FAMEcs

FAMEcs

Duración

24 semanas

12 semanas

Principales variables en términos de eficacia

Variables primarias en términos de eficacia

ACR 20 (semana 12)

ACR 20, DAS28-PCR <3,2
(semana 12)

Resultados percibidos por los pacientes

HAQ-DI, RAM, peor cansancio y peor dolor articulara

HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-F, RAM, PtGA

Remisión

SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, DAS28-VSG <2,6, DAS28-PCR <2,6

DAS28-PCR <2,6, SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, definiciones booleanas ACR/EULAR

Resultados radiográficos

mTSS

NP

Abreviaturas: ACR 20 = mejora del 20 % en los criterios del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; 2 v/c = dos veces al día; CDAI = Clinical Disease Activity Index (Índice clínico de actividad de la enfermedad); FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético; DAS28-PCR = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la proteína C reactiva; DAS28-VSG = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FACIT-F = escala de Fatiga para la Evaluación Funcional en el Tratamiento de Enfermedades Crónicas; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); RI = pacientes con respuestas inadecuadas; RAM = rigidez articular matinal; Mono = monoterapia; mTSS = modified Total Sharp Score (Índice Total de Sharp modificado); PtGA = evaluación global del paciente; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); SF-36 PCS = puntuación del componente físico a través del cuestionario de salud abreviado de 36 ítems; UPA = upadacitinib.

a Los registros diarios de los pacientes se recolectaban para determinar la RAM, la gravedad del peor cansancio y la gravedad del peor dolor articular.

Pacientes con respuesta inadecuada a FAME biológico

Los programas de desarrollo clínico de fase III de AR tanto para BARI como para upadacitinib incluyeron estudios en pacientes FAMEb-RI.4,5,7

El estudio RA-BEACON incluyó pacientes con respuesta inadecuada al menos a un inhibidor del TNF que también pudieron presentar una respuesta inadecuada a uno o más FAME biológicos no inhibidores del TNF. En el estudio, aproximadamente un 60 % los pacientes había respondido previamente de manera inadecuada a más de un FAMEb y aproximadamente un 30 % había respondido de manera inadecuada a tres o más FAMEb.4

En el estudio SELECT-BEYOND de upadacitinib, aproximadamente un 50 % de los pacientes había respondido de manera inadecuada a más de un FAMEb y aproximadamente un 30 % había respondido de manera inadecuada a tres o más FAMEb.7

Tabla 4. Diseño de los ensayos clínicos de fase III para baricitinib y upadacitinib en pacientes con respuesta inadecuada a FAMEb4,5,7

 

Baricitinib
RA-BEACON

Upadacitinib
SELECT-BEYOND

Upadacitinib
SELECT-CHOICE

Población de pacientes

TNFi-RI

FAMEb-RI

FAMEb-RI

Grupos de tratamiento


 

2 mg de BARI (n = 174)

15 mg de UPA (n = 165)

UPAa

4 mg de BARI (n = 177)

30 mg de UPA (n = 165)

Abatacepta

PBO (n = 176)

PBOb (n = 169)

NA

FAME de fondo

FAMEcs

FAMEcs

FAMEcs

Duración

24 semanas

24 semanas

24 semanas

Principales variables en términos de eficacia

Variables primarias

ACR 20 (semana 12)

ACR 20, DAS28-PCR <3,2
(semana 12)

Cambio de DAS28-PCR (semana 12)

Resultados percibidos por los pacientes

HAQ-DI

HAQ-DI, SF-36 PCS, duración y gravedad de la rigidez matutina

NP

Remisión

SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8, DAS28-VSG <2,6, DAS28-PCR <2,6

NP

DAS28-CRP <2,6

Resultados radiográficos

NP

NP

NP

Abreviaturas: ACR 20 = mejora del 20 % en los criterios del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; FAMEb = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; CDAI = Clinical Disease Activity Index (Índice clínico de actividad de la enfermedad); FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético; DAS28-PCR = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la proteína C reactiva; DAS28-VSG = puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones basado en la velocidad de sedimentación globular; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad); RI = pacientes con respuesta inadecuada; PBO = placebo; SDAI = Simplified Disease Activity Index (Índice Simplificado de Actividad de la Enfermedad); SF-36 PCS = puntuación del componente físico a través del cuestionario de salud abreviado de 36 ítems; TNFi = inhibidor del factor de necrosis tumoral, UPA = upadacitinib.

a La dosis no está disponible públicamente.

b En la semana 12, a los pacientes se les cambió el tratamiento a una cantidad de 15 mg a 30 mg de upadacitinib.

Información de la ficha técnica de baricitinib

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Baricitinib se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato10.

Referencias

1. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

2. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

3. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1 ]. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):88-95. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094

4. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

5. A phase 3 study to compare upadacitinib to abatacept in subjects with rheumatoid arthritis on stable dose of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs) who have an inadequate response or intolerance to biologic DMARDs (SELECT-CHOICE). ClinicalTrials.gov website. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03086343. Updated March 22, 2019. Accessed July 22, 2019.

6. Burmester GR, Kremer JM, van den Bosch F, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391(10139):2503-2512. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31115-2

7. Genovese MC, Fleischmann R, Combe B, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391(10139):2513-2524. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31116-4

8. Smolen JS, Pangan AL, Emery P, et al. Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. Lancet. 2019;393(10188):2303-2311. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30419-2

9. van Vollenhoven R, Takeuchi T, Pangan AL, et al. A phase 3, randomized, controlled trial comparing upadacitinib monotherapy to MTX monotherapy in MTX-naive patients with active rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10). https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-3-randomized-controlled-trial-comparing-upadacitinib-monotherapy-to-mtx-monotherapy-in-mtx-naive-patients-with-active-rheumatoid-arthritis/

10. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

11. Fleischmann RM, Pangan AL, Song IH, et al. Upadacitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase 3, double-blind, randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2019 [Epub ahead of print]. https://dx.doi.org/10.1002/art.41032

12. van Vollenhoven R, Helt C, Arora V, et al. Safety and efficacy of baricitinib in patients receiving conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs or corticosteroids. Rheumatol Ther. 2018;5(2):525-536. https://doi.org/10.1007/s40744-018-0128-0

Glosario

ADA = adalimumab

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

FAMEb = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico

FAMEb-RI = respuesta insuficiente o intolerancia al tratamiento con FAMEb

FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético

FAMEcs-RI = respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento con FAMEcs

MTX = metotrexato

RI = respuesta inadecuada

TNF = factor de necrosis tumoral

Fecha última revisión: 2019 M07 22


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