Olumiant® (Baricitinib)

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Olumiant® (baricitinib): Comparación de los programas de desarrollo clínico de fase 3 de baricitinib y tofacitinib en la artritis reumatoide

Se llevaron a cabo programas de desarrollo clínico de fase 3 en la indicación de artritis reumatoide tanto con baricitinib como con tofacitinib.

Programas de desarrollo clínico de fase 3 para baricitinib y tofacitinib en la indicación de artritis reumatoide

En los programas de desarrollo clínico de fase 3 para BARI y tofacitinib se incluyeron pacientes con AR activa de moderada a grave que hubieran presentado respuestas insuficientes al tratamiento con MTX, FAMEcs e inhibidores del TNF, o que no hubieran recibido MTX. Sin embargo, existían diferencias en las poblaciones de pacientes evaluados y los diseños de los estudios de estos programas de desarrollo clínico.1-9 Por lo tanto, no pueden extraerse conclusiones comparativas en relación con los datos de eficacia y seguridad mediante la comparación indirecta de los resultados de estos programas.

Las descripciones de los programas de desarrollo clínico de fase 3 en la AR para BARI y tofacitinib se presentan en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3, y en la Tabla 4.

Pacientes que no habían recibido metotrexato

En los programas de desarrollo clínico de fase 3 en la AR para BARI y tofacitinib se incluyeron estudios en pacientes que no habían recibido MTX.5,9

Dentro del programa de BARI, en el estudio RA-BEGIN se incluyeron pacientes que no habían recibido FAME y se compararon los tratamientos siguientes:

  • BARI en monoterapia

  • MTX en monoterapia en dosis ajustadas, y

  • BARI y MTX.9

Dentro del programa de tofacitinib, en el estudio ORAL Start se incluyeron pacientes que no habían recibido MTX, aunque entre el 37,0 % y el 41,4 % de los pacientes de esta población habían recibido anteriormente FAME no biológicos. En el estudio ORAL Start se compararon los tratamientos siguientes:

  • tofacitinib en monoterapia, y

  • MTX en monoterapia en dosis ajustadas.5

Por lo tanto, en el programa clínico de fase 3 de BARI se evaluó un contexto adicional con la politerapia con BARI y MTX en pacientes que no solo no habían recibido FAME, sino tampoco MTX.

Pacientes con respuesta insuficiente a FAMEcs

En los programas de desarrollo clínico de fase 3 en la AR para BARI y tofacitinib se incluyeron estudios en pacientes con RI a FAMEcs que incluían un grupo de tratamiento con ADA.3,6,8

Dentro del programa de BARI, el estudio RA-BEAM contó con la potencia estadística para evaluar la no inferioridad y la superioridad entre BARI y ADA desde el punto de vista de la respuesta ACR, y la superioridad desde el punto de vista de la DAS28-PCRus.6

Dentro del programa de tofacitinib:

  • el estudio ORAL Standard fue un ensayo más pequeño, en el que se incluyó ADA como tratamiento comparativo activo, y en el que no se realizaron comparaciones estadísticas controlando el error de tipo 1 entre tofacitinib y ADA, y

  • el estudio ORAL Strategy fue un ensayo de no inferioridad en el que estaba previsto evaluar la superioridad si se constataba la no inferioridad.3,8

Pacientes con respuesta insuficiente a los inhibidores del TNF

En los programas de desarrollo clínico de fase 3 en la AR para BARI y tofacitinib se incluyeron estudios en pacientes que habían presentado una respuesta insuficiente a FAMEb.  1,10

En el estudio RA-BEACON de BARI, más de la mitad de los pacientes no habían respondido a más de un FAMEb.10

En el estudio ORAL Step de tofacitinib solo un tercio de los pacientes no habían respondido a más de un FAMEb1

Si bien los criterios de valoración de la eficacia de los estudios RA-BEACON y ORAL Step eran similares, la población de estudio con BARI tenía mayor experiencia con múltiples FAMEb, por ejemplo, una mayor proporción de pacientes habían recibido FAMEb que no eran inhibidores del TNF.

Programas de desarrollo clínico de fase 3 de baricitinib en la artritis reumatoide

Tabla 1. Diseños de los ensayos clínicos de fase 3 para baricitinib y tofacitinib en pacientes que no habían recibido tratamiento5,9

 

BARI
RA-BEGIN

Tofacitinib
ORAL Start

Población de pacientes

Sin exposición previa a FAME

Sin exposición previa a MTX

Grupos de tratamiento





BARI 4 mg mono (n=159)

TOFA 5 mg 2 v/d (n=373)

BARI + MTX (n=215)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=397)

MTX mono (n=210)

MTX (n=186)

Tratamiento de base con FAME

Ninguno

Ninguno

Duración

52 semanas

24 meses

Principales criterios de valoración de la eficacia

ACR20, mTSS, SDAI ≤3,3
(semana 24)

mTSS, ACR70
(6 meses)

Siglas y abreviaturas: 2 v/d = dos veces al día; ACR20 = criterios de mejoría del 20 % del American College of Rheumatology; ACR70 = criterios de mejoría del 70 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; mono = monoterapia; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

Tabla 2. Diseños de los ensayos clínicos de fase 3 con tratamiento comparativo activo para baricitinib y tofacitinib3,6,8

 

BARI
RA-BEAM

Tofacitinib
ORAL Standard

Tofacitinib
ORAL Strategy
a

Población de pacientes

MTX-RI

MTX-RI

MTX-RI

Grupos de tratamiento





BARI 4 mg (n=487)

TOFA 5 mg 2 v/d (n=204)

TOFA 5 mg 2 v/d mono (n=384)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=201)

TOFA 5 mg y MTX (n=376)

ADA (n=330)

ADA (n=204)

ADA y MTX (n=386)

PBO (n=488)

PBO (n=108)

NP

Tratamiento de base con FAME

MTX

MTX

Ninguno o MTX

Duración

52 semanas

12 meses

12 meses

Principales criterios de valoración de la eficacia  

ACR20, HAQ-DI,
DAS28-CRP≤3,2
(semana 12)

mTSS
(semana 24)

ACR20, DAS28-VSG <2,6 (mes 6)
HAQ-DI (mes 3)

ACR50, DAS28-VSG <2,6, HAQ-DI
(mes 6)

Siglas y abreviaturas: 2 v/d = dos veces al día; ACR20 = criterios de mejoría del 20 % del American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; DAS28-PCR = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; mono = monoterapia; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; PBO = placebo; RI = respuesta insuficiente.

a El estudio ORAL Strategy es un ensayo de no inferioridad de fase 3b/4.

Tabla 3. Diseños de los ensayos clínicos de fase 3 para baricitinib y tofacitinib en pacientes con respuesta insuficiente a FAMEcs4,7,11

 

BARI
RA-BUILD

Tofacitinib
ORAL Sync

Tofacitinib
ORAL Scan

Población de pacientes

RI a FAMEcs

RI a FAMEcs

RI a MTX

Grupos de tratamiento





BARI 2 mg (n=229) 

TOFA 5 mg 2 v/d (n=315)

TOFA 5 mg 2 v/d (n=321)

BARI 4 mg (n=227)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=318)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=316)

PBO (n=228)

PBO (n=159)

PBO (n=160)

Tratamiento de base con FAME

FAMEcs

FAMEcs

MTX

Duración

24 semanas

12 meses

24 meses

Principales criterios de valoración de la eficacia

ACR20, SDAI ≤3,3 (semana 12)
mTSS
(semana 24)

ACR20, DAS28-VSG <2,6 (mes 6)

HAQ-DI (mes 3)

ACR20, mTSS, HAQ-DI (mes 3)

DAS28-VSG <2,6 (mes 6)

Siglas y abreviaturas: 2 v/d = dos veces al día; ACR20 = criterios de mejoría del 20 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; FAMEcs = FAME convencional sintético; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; mTSS = puntuación total de Sharp modificada; MTX = metotrexato; PBO = placebo; RI = respuesta insuficiente; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

Tabla 4. Diseños de los ensayos clínicos de fase 3 para baricitinib y tofacitinib en pacientes con respuesta insuficiente a FAMEb1,2,10

 

BARI

RA-BEACON

Tofacitinib

ORAL Step

Tofacitinib

ORAL Solo

Población de pacientes

RI a los TNFi

RI a los TNFi

RI a los FAME (biológicos o no biológicos)

Grupos de tratamiento





BARI 2 mg (n=174)

TOFA 5 mg 2 v/d (n=133)

TOFA 5 mg 2 v/d (n=243)

BARI 4 mg (n=177)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=134)

TOFA 10 mg 2 v/d (n=245)

PBO (n=176)

PBO (n=132)

PBO (n=122)

Tratamiento de base con FAME

FAMEcs

MTX

None

Duración

24 semanas

6 meses

6 meses

Criterios de valoración de la eficacia

ACR20 HAQ-DI, DAS28-PCR, SDAI≤3,3 (semana 12)

ACR20, HAQ-DI, DAS28-VSG<2,6
(mes 3)

ACR20, HAQ-DI DAS28-VSG <2,6 (mes 3)

Siglas y abreviaturas: 2 v/d = dos veces al día; ACR20 = criterios de mejoría del 20 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; DAS28-PCR = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva; DAS28-VSG = puntuación de la actividad de la enfermedad en 28 articulaciones de acuerdo con la velocidad de sedimentación globular; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEcs = FAME convencional sintético; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; metotrexato=; PBO = placebo; RI = respuesta insuficiente;MTX ; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad; TNFi = inhibidor del factor de necrosis tumoral.

Referencias

1. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9865):451-460. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X

2. Fleischmann R, Kremer J, Crush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1109071

3. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head randomised controlled trial. Lancet. 2017;390(10093):457-468. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31618-5

4. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013:159(4):253-261. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006

5. Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-2386. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1310476

6. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

7. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559-570. http://dx.doi.org/10.1002/art.37816

8. Van Vollenhaven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-519. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112072

9. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

10. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

11. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2016. epub ahead of print. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094

Glosario

ACR20 = mejoría del 20 % de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology

ADA = adalimumab

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

DAS28-PCRus = puntuación de la actividad de la enfermedad de acuerdo con la concentración de proteína C-reactiva ultrasensible

FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad

FARMEb = fármaco biológico antirreumático modificador de la enfermedad

FAMEcs = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad convencional sintético

JAK = janocinasa

MTX = metotrexato

RI a los FAMEb = respuesta insuficiente o intolerancia al tratamiento con FAMEb

RI a los FAMEcs = respuesta insuficiente o intolerancia al tratamiento con FAMEcs

TNF = factor de necrosis tumoral

Fecha última revisión: 2019 M04 19


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