Olumiant® (Baricitinib)

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Olumiant® (baricitinib): Comparación de los perfiles selectivos de JAK para baricitinib y otros inhibidores de la JAK en investigación

Baricitinib y fingotinib tienen diferentes perfiles in vitro e in vivo y pueden modular diferentes vías de citoquinas en diferentes grados y duraciones en el transcurso de 24 horas.

Vía JAK-STAT en la artritis reumatoide

La vía JAK-STAT es un regulador clave de la señalización de las citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de la AR.1 La inhibición de vías específicas de JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalizan a través de esa vía. 2

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK3,4

Emparejamiento de JAK

Señalización de las citoquinas

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 o TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: CNTF = factor neurotrófico ciliar humano; CTF-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona del crecimiento; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; LIF = factor inhibitorio de leucemia; OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

El baricitinib y el filgotinib tienen selectividades variables para las diferentes isoformas de las JAK, incluidas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, de acuerdo con los ensayos bioquímicos que evalúan la concentración necesaria de fármaco para inhibir el 50 % de la actividad de señalización de las citoquinas (IC50).5,6

Selectividad de las JAK para baricitinib

Baricitinib inhibe de forma selectiva las JAK1 y JAK2. Los valores IC50 notificados para BARI son

  • 5,9 nM para JAK1,

  • 5,7 nM para JAK2,

  • >400 nM para JAK3 y

  • 53 nM para TYK2.5

Selectividad de las JAK para filgotinib

Se ha propuesto que filgotinib inhibe de forma selectiva la JAK1. Según un ensayo bioquímico de la JAK, los valores IC50 notificados son:

  • 10 nM para JAK1,

  • 28 nM para JAK2,

  • 810 nM para JAK3 y

  • 116 para TYK2.6

Otro estudio ha demostrado pruebas contradictorias de la selectividad de las JAK para filgotinib. En un ensayo basado en células in vitro, a dosis eficaces utilizadas en AR, los autores observaron que filgotinib demostró un perfil de inhibición de las citoquinas similar al del BARI.7

Señalización de las citoquinas de baricitinib e inhibidores de las JAK según comparaciones ex vivo

Se realizó una comparación del perfil farmacológico ex vivo de BARI y filgotinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK-STAT.8

Potencia de la señalización JAK de baricitinib en comparación con filgotinib

Los valores IC50 de filgotinib indican una potencia más baja que las de los demás inhibidores de las JAK para la señalización dependiente de JAK1/3 estimulada por IL-2, 4, 15 y 21.8

Filgotinib no moduló:

  • la señalización dependiente de JAK1/2 estimulada por IFN-γ, ni

  • la señalización dependiente de JAK2/2 estimulada por GM-CSF.8

Filgotinib inhibió la señalización dependiente de JAK1/TYK2 estimulada por IL-6, IL-10 e IFN-α en menor grado que BARI.8 Se presentan datos adicionales en la Tabla 2.

Tabla 2. Valores de IC50 de baricitinib y filgotinib en preparaciones de células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por citoquinas8


Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD4+

Células NK

Células NK

Monocitos

Monocitos

Estimulación/pSTAT

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

citoquinas dependientes de JAK1/3

IL-2/ pSTAT5

29

330a

44

422a

NI

NI

IL-4/ pSTAT6

48

457a

22

183a

45

540a

IL-15/ pSTAT5

40

462a

67

687a

NI

NI

IL-21/ pSTAT3

64

642a

62

597a

NI

NI

citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2

IL-3/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

30

859a

G-CSF/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

65

1359a

GM-CSF/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

33

1253a

citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2

IL-6/ pSTAT3

61

428b

NI

NI

48

466a

IL-10/ pSTAT3

68

715c

87

482a

142

1484a

IFN-γ/ pSTAT1

NI

NI

NI

NI

38

897a

IFN-α/ pSTAT1

95

779a

93

670a

94

994a

IFN-α/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

17

197a

IFN-α/ pSTAT5

36

317a

NI

NI

16

204a

Abreviaturas: BARI = baricitinib; CD = grupo de diferenciación; Filgo = filgotinib; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IC50 = media concentración inhibitoria máxima; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; NI = no inducción; NK = linfocitos citolíticos naturales; nM = nanomolar; pSTAT = transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción; TYK = tirosina quinasa.

a p<0,0001 frente a BARI.

b p<0,001 frente a BARI.

c p<0,01 frente a BARI.

Tiempo de inhibición por dosis de baricitinib y filgotinib

Los niveles de pSTAT se midieron en PBMC estimuladas con citoquinas de 6 donantes sanos. Se determinó un porcentaje de inhibición diaria promedio de pSTAT (%SI) para citoquinas seleccionadas para BARI 2 mg una vez al día, BARI 4 mg una vez al día, 100 mg de filgotinib una vez al día y 200 mg de filgotinib una vez al día utilizando perfiles temporales de concentración media calculados en el transcurso de 24 horas. Los cálculos de filgotinib incluyeron fármaco original más metabolito.9,10

En general, el %SI en las citoquinas JAK2/2 o JAK2/Tyk2 fue

  • mayor para BARI 4 mg que 100 mg y 200 mg de filgotinib, y 

  • mayor para BARI 2 mg que 100 mg y 200 mg de filgotinib.9

En general, el %SI en las citoquinas JAK1/JAK2/Tyk2 fue

  • mayor para BARI 4 mg que 100 mg de filgotinib

  • similar para BARI 4 mg y 200 mg de filgotinib

  • similar para BARI 2 mg y 100 mg de filgotinib, y

  • menor para BARI 2 mg que 200 mg de filgotinib.9

En general, el %SI en las citoquinas JAK1/JAK3 fue

  • mayor para BARI 4 mg que 100 mg y 200 mg de filgotinib

  • similar para BARI 2 mg y 100 mg de filgotinib, y

  • menor para BARI 2 mg que 200 mg de filgotinib.9

Ni BARI ni filgotinib inhibieron continuamente una vía individual de señalización de citoquinas durante todo el intervalo de administración. 9

Baricitinib y filgotinib tienen diferentes perfiles farmacológicos in vitro y pueden modular vías de citoquinas en diferentes grados y duraciones en el transcurso de 24 horas.9,10

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-051113-024537

3. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

4. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

7. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

8. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

9. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79 (suppl 1):1. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?searchfor=McInnes&c=a&view=4&item=2020OP0001

10. McInnes IB, Rocha G, Higgs RE, et al. Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and cytokine signaling in human leukocyte subpopulations: an updated ex-vivo comparisons. Poster presented at: The European League Against Rheumatism virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

IC50 = concentración inhibitoria del 50 %

GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

PBMC = células mononucleares de sangre periférica

STAT = transductores de señal y activadores de la transcripción

TYK = tirosina quinasa

%SI = porcentaje de inhibición de pSTAT

Fecha última revisión: 2020 M05 05


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