Olumiant® (Baricitinib)

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Olumiant® (baricitinib): Comparación de los perfiles selectivos de JAK para baricitinib, filgotinib y upadacitinib

No se han comparado baricitinib (BARI) y los inhibidores de la Janus quinasa (JAK), filgotinib y upadacitinib en ningún ensayo clínico directo.

Vía JAK-STAT en la artritis reumatoide

La vía JAK-STAT es un regulador clave de la señalización de las citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogénesis de la AR.1La inhibición de las vías específicas JAK-STAT puede reducir la actividad de las citoquinas que señalan a través de esa vía. Consulte la Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK  .

Perfiles de selectividad de la Janus quinasa

El baricitinib, filgotinib y upadacitinib tienen selectividades variables para las isoformas de las JAK, incluidas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, de acuerdo con los ensayos bioquímicos que evalúan la concentración necesaria de fármaco para inhibir el 50 % de la actividad de señalización de las citoquinas (IC50).

Selectividad de las JAK para baricitinib

Baricitinib inhibe de forma selectiva las JAK1 y JAK2. Los valores IC 50  notificados para BARI son:

  • 5,9 nM para JAK1,

  • 5,7 nM para JAK2,

  • >400 nM para JAK3 y

  • 53 nM para TYK2.2

Selectividad de las JAK para filgotinib

Se ha propuesto que filgotinib inhibe de forma selectiva la JAK1. Según un ensayo bioquímico de la JAK, los valores IC 50  notificados son:

  • 10 nM para JAK1,

  • 28 nM para JAK2,

  • 810 nM para JAK3 y

  • 116 para TYK2.3

Otro estudio ha demostrado pruebas contradictorias de la selectividad de las JAK para filgotinib. En un ensayo basado en células in v itro , a dosis eficaces utilizadas en AR, los autores observaron que filgotinib demostró un perfil de inhibición de las citoquinas similar al del BARI.4

Selectividad de las JAK para upadacitinib

Se ha propuesto que upadacitinib inhibe de forma selectiva la JAK1. 5  Según los ensayos bioquímicos de la JAK, los valores IC 50  son:

  • 40 nM para JAK1,

  • 2.300 nM para JAK3 y

  • no notificado para JAK2 y TYK2.6

Los resultados de los estudios clínicos de fase II de upadacitinib muestran que upadacitinib puede ser más selectivo para las JAK1 a dosis más bajas y menos selectivo a dosis más altas.6

Señalización de las citoquinas de baricitinib e inhibidores de las JAK según comparaciones in vitro

Se realizó una comparación del perfil farmacológico in vitro de BARI, filgotinib y upadacitinib para evaluar las citoquinas específicas que modula cada compuesto en la vía JAK-STAT.7

Baricitinib en comparación con filgotinib

Los valores IC50 de filgotinib indican una potencia más baja que las de los demás inhibidores de las JAK para la señalización dependiente de JAK1/3 estimulada por IL-2, 4, 15 y 21.7

Filgotinib no moduló:

  • la señalización dependiente de JAK1/2 estimulada por IFN-γ, ni

  • la señalización dependiente de JAK2/2 estimulada por GM-CSF.7

Filgotinib inhibió la señalización dependiente de JAK1/TYK2 estimulada por IL-6, IL-10 e IFN-α en menor grado que BARI y upadacitinib.7 Se presentan datos adicionales en la Tabla 2. Valores CI50 de baricitinib, filgotinib y upadacitinib en preparaciones de células mononucleares humanas de sangre periférica estimuladas por citoquinas .

Baricitinib en comparación con upadacitinib

Los valores IC50 de upadacitinib indican una potencia más alta que la de BARI para la señalización dependiente de JAK1/3 estimulada por IL-2, 4, 15 y 21.7

Tanto BARI como upadacitinib modularon:

  • la señalización dependiente de JAK1/2 estimulada por IFN-γ, ni

  • la señalización dependiente de JAK2/2 estimulada por GM-CSF.7

Baricitinib y upadacitinib inhibieron de forma más potente la señalización dependiente de JAK1/TYK2 en todos los IFN-α.7

De acuerdo con estos resultados, se sugiere que BARI, filgotinib y upadacitinib modulan vías de citoquinas específicas en diferentes grados y duraciones en el curso de 24 horas.7

Tablas

Tabla 1. Señalización de las citoquinas a través de las vías JAK8 9

Emparejamiento de JAK

Señalización de las citoquinas

JAK1/JAK3

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

JAK1/JAK2

IFN-γ

JAK1/TYK2

IL-10, IL-20, IL-22, IFNα, IFNβ

JAK2/TYK2

IL-12, IL-23

JAK1/JAK2 o TYK2

IL-6, IL-11, IL-27, CT-1, FNTC, G-CSF, LIF, OSM

JAK2/JAK2

EPO, TPO, GM-CSF, GH, IL-3, IL-5

Abreviaturas: FNTC = factor neurotrófico ciliar humano; CT-1 = cardiotrofina 1; EPO = eritropoyetina; G-CSF = granulocyte colony–stimulating factor (factor granulocítico estimulante de colonias); GH = growth hormone (hormona del crecimiento); GM-CSF = granulocyte-macrophage colony–stimulating factor (factor granulocítico estimulante de colonias de macrófagos); IFN = interferón; IL = interleucina, JAK = Janus quinasa; LIF = leukemia inhibitory factor (factor inhibitorio de leucemia); OSM = oncostatina M; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

Tabla 2. Valores CI50 de baricitinib, filgotinib y upadacitinib en preparaciones de células mononucleares humanas de sangre periférica estimuladas por citoquinas7

 

Linfocitos T CD4+

Linfocitos CLN

Monocitos

Estimulación/pSTAT

BARI (nM)

Filgo (nM)

ABT (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

ABT (nM)

BARI (nM)

Filgo (nM)

ABT (nM)

Citoquinas dependientes de JAK1/3

IL-2/pSTAT5

29

330a

10b

44

422a

27c

NI

NI

NI

IL-4/pSTAT6

48

457a

18a

22

183a

8b

45

540a

22b

IL-15/ pSTAT5

40

462a

17a

67

687a

40c

NI

NI

NI

IL-21/ pSTAT3

64

642a

20a

62

597a

24b

NI

NI

NI

Citoquinas dependientes de JAK2/2 o JAK2/TYK2

IL-3/pSTAT5

NI

NI

NI

NI

NI

NI

30

859a

14b

G-CSF/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

NI

NI

65

1.359a

84

GM-CSF/ pSTAT5

NI

NI

NI

NI

NI

NI

33

1.253a

14a

Citoquinas dependientes de JAK1/JAK2/TYK2

IL-6/pSTAT3

61

428b

58

NI

NI

NI

48

466a

43

IL-10/ pSTAT3

68

715c

87

87

482a

124

142

1.484a

80a

IFN-γ/ pSTAT1

NI

NI

NI

NI

NI

NI

38

897a

30

IFN-α/ pSTAT1

95

779a

59

93

670a

84

94

994a

42b

IFN-α/ pSTAT3

NI

NI

NI

NI

NI

NI

17

197a

7b

IFN-α/ pSTAT5

36

317a

22

NI

NI

NI

16

204a

6b

Abreviaturas: ABT = upadacitinib; BARI = baricitinib; CD = cluster of differentiation (grupo de diferenciación); Filgo = filgotinib; G-CSF = granulocyte-colony stimulating factor (factor granulocítico estimulante de colonias); GgM-CSF = granulocyte macrophage-colony stimulating factor (factor granulocítico estimulante de colonias de macrófagos); IC50 = inhibitory concentration (concentración inhibitoria) semimáxima; IFN = interferón; IL = interleucina; JAK = Janus quinasa; NI = no inducción; NK = natural killer (linfocitos citolíticos naturales); nM = nanomolar; pSTAT = phosphorylated signal transducer and activator of transcription (transductor de señales fosforiladas y activador de la transcripción); TYK = tirosina quinasa.

a p < 0,0001 frente a BARI.

b p < 0,001 frente a BARI.

c p < 0,01 frente a BARI

Referencias

1. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Rompaey LV, Galien R, van der Aar EM, et al. Preclinical characterization of GLPG0634, a selective inhibitor of JAK1, for the treatment of inflammatory diseases. J Immunol. 2013;191(7):3568-3577. http://www.jimmunol.org/content/191/7/3568

4. Dowty ME, Lin T, Wang L, et al. Lack of differentiation of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis based on Janus kinase pharmacology and clinically meaningful concentrations [abstract OP0147]. Ann Rheum Dis. 2014;73:116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.2490

5. Kremer JM, Emery P, Camp HS, et al. A phase IIb study of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti–tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2867-2877. http://dx.doi.org/10.1002/art.39801

6. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2016;68(12):2857-2866. http://dx.doi.org/10.1002/art.39808

7. McInnes IB, Higgs R, Lee J, et al. Ex vivo comparison of baricitinib, upadacitinib, filgotinib, and tofacitinib for cytokine signaling in human leukocyte subpopulations [abstract 2870]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/ex-vivo-comparison-of-baricitinib-upadacitinib-filgotinib-and-tofacitinib-for-cytokine-signaling-in-human-leukocyte-subpopulations/

8. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-2506. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2006.11.025

9. Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x

Glosario

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

GM-CSF = granulocyte/macrophage colony-stimulating factor (factor granulocítico estimulante de colonias de macrófagos)

IC50 = inhibitory concentration (concentración inhibitoria) del 50 %

IFN = interferón

IL = interleucina

JAK = Janus quinasa

STAT = signal transducers and activators of transcription (transductores de señal y activadores de la transcripción)

TYK = tirosina quinasa

Fecha última revisión: 2017 M09 08

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