Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): características farmacocinéticas, comparación con upadacitinib

No se han realizado estudios comparativos directos, incluyendo estudios farmacocinéticos, entre baricitinib y upadacitinib.

Características farmacocinéticas de baricitinib y upadacitinib

Las características farmacocinéticas de BARI y upadacitinib se resumen en la Tabla 1.

Absorción

Baricitinib se administra una vez al día. Upadacitinib se administró una vez al día en los ensayos clínicos de fase III de AR. Los perfiles de absorción para obtener una Css son los siguientes:

  • dentro de las 48 horas desde la primera dosis con una acumulación mínima para BARI1 y

  • al día 4 sin ninguna acumulación significativa para upadacitinib.2,3

Administración

La administración con las comidas no se asoció con un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a BARI.4

Se administró upadacitinib sin tener en cuenta la comida en los ensayos clínicos de fase III.2,5

Semivida de eliminación

El tiempo de vida media t1/2 es aproximadamente:

  • 12,5 horas, en pacientes con artritis reumatoide, para BARI 4 y

  • 16 horas para upadacitinib.2

Metabolismo y excreción

Baricitinib

En un estudio de farmacología clínica, aproximadamente un 75 % de la dosis administrada se eliminó por la orina, mientras que alrededor de un 20 % de la dosis se eliminó en las heces.4

La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min. No se recomienda el uso de baricitinib en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 mL/min.4

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.4

Upadacitinib

Los estudios de metabolismo indican que upadacitinib no es un sustrato sensible para CYP3A, con una contribución metabólica inferior de CYP2D6.2,3 Aproximadamente un 20 % de la dosis se eliminó como principio activo inalterado por la orina, y aproximadamente el 30 % como metabolitos por la orina y las heces.2,5

Según un estudio farmacocinético, no hubo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de upadacitinib cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada.5

Según un estudio farmacocinético, hubo un efecto limitado sobre la farmacocinética de upadacitinib cuando se administró a pacientes con insuficiencia renal.6

Resumen farmacocinético

Tabla 1. Características farmacocinéticas de baricitinib y upadacitinib

 

Baricitinib

Upadacitiniba

Absorción

Tras la administración oral, baricitinib se absorbe rápidamente con un Tmax medio de aproximadamente 1 hora y una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 79 %. 4La semivida en pacientes con artritis reumatoide fue de 12,5 horas.4. Las Css se alcanzaron dentro de las 48 horas desde la primera dosis con una acumulación mínima.1

Tras la administración oral de la fórmula de liberación prolongada, se alcanzaron los niveles máximos en plasma entre las 2 y 4 horas. La exposición fue proporcional a la dosis en el intervalo de 15 a 30 mg.2

La semivida es de aproximadamente 16 días en sujetos sanos. Se alcanzó una Css al día 4 sin ninguna acumulación significativa observada.2,3

Efecto de los alimentos

La administración con las comidas no se asoció con un efecto clínicamente relevante sobre la exposición.4

La administración de upadacitinib después de una comida rica en grasas aumentó el AUC y la Cmax en un ~20 %. Esto no se consideró clínicamente relevante. El Tmax se retrasó 2 horas.2

Distribución

El volumen medio de distribución tras la administración mediante perfusión IV fue de 76 L, lo que indica que baricitinib se distribuye en los tejidos. Baricitinib se une en aproximadamente un 50 % a proteínas plasmáticas.7

El volumen de distribución en estado estacionario estimado en la población para la fórmula de liberación prologanda fue de 294 L.8 Upadacitinib no se unió de manera amplia a proteínas plasmáticas.5

Metabolismo y eliminación

El metabolismo de baricitinib está mediado por el CYP3A4, con menos del 10 % de la dosis sometida a biotransformación. No hubo metabolitos cuantificables en plasma. En un estudio de farmacología clínica, baricitinib se excretó de forma predominante en orina (69 %) y heces (15 %) como principio activo inalterado y solo se identificaron 4 metabolitos oxidativos menores (3 en la orina; 1 en las heces).4

La eliminación renal es el principal mecanismo de aclaramiento de baricitinib a través de la filtración glomerular y la secreción activa por OAT3, Pgp, BCRP y MATE2-K. En un estudio de farmacología clínica, aproximadamente un 75 % de la dosis administrada se eliminó por la orina, mientras que alrededor de un 20 % de la dosis se eliminó en las heces.4

Los estudios de metabolismo indican que upadacitinib no es un sustrato sensible para CYP3A, con una contribución metabólica inferior de CYP2D6.2,3

Aproximadamente un 20 % de upadacitinib se eliminó como principio activo inalterado por la orina, con un eliminación del ~30 % como metabolitos por la orina y en las heces.2,5

 

Abreviaturas: AUC = área bajo la curva; BCRP = proteína de resistencia al cáncer de mama; 2 v/d = dos veces al día; Cmax = concentración máxima; Css = concentración en estado estacionario; CYP = citocromo P450; IV = intravenoso; MATE2-K = proteína de extrusión de multifármacos y tóxicos 2-K; N/A = no aplicable; OAT3 = transportador de aniones orgánicos 3; P-gp = glicoproteína P; QD = una vez al día; AR = artritis reumatoide; t1/2 = semivida de eliminación; Tmax = tiempo hasta la concentración máxima.

a Los estudios farmacocinéticos iniciales se realizaron con una fórmula de liberación inmediata, que se utilizó en algunos estudios de fase I y fase II. En los estudios de fase III de AR se utilizó una fórmula de liberación prolongada.

Referencias bibliográficas

1. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

2. Mohamed ME, Zeng J, Marroun PJ, et al. Pharmacokinetics of upadacitinib with the clinical regimens of the extended-release formulation utilized in rheumatoid arthritis phase 3 trials. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(2):208-216. https://dx.doi.org/10.1002/cpdd.462

3. Mohamed MF, Camp HS, Jiang P, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ABT-494, a novel selective JAK1 inhibitor, in healthy volunteers and subjects with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 2016;55(12):1547-1558. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0419-y

4. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

5. Trueman S, Mohamed MF, Feng T, et al. Characterization of the effect of hepatic impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(9):1188-1194. https://doi.org/10.1002/jcph.1414

6. Mohamed MF, Trueman S, Feng T, et al. Characterization of the effect of renal impairment on upadacitinib pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2019;59(6):856-862. https://dx.doi.org/10.1002/jcph.1375

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

8. Klunder B, Mittapalli RK, Mohamed ME, et al. Population pharmacokinetics of upadacitinib using the immediate-release and extended-release formulations in healthy subjects and subjects with rheumatoid arthritis: analyses of phase I-III clinical trials. Clin Pharmacokinet. 2019;58(8):1045-1058. https://dx.doi.org/10.1007/s40262-019-00739-3

Glosario

BARI = baricitinib

Css = concentración en estado estacionario

CYP = citocromo P450

TFGe = tasa de filtración glomerular estimada

AR = artritis reumatoide

t1/2 = semivida

Fecha última revisión: 2019 M07 24


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