Olumiant® baricitinib): cambios en los valores de creatina fosfocinasa (CPK) en dermatitis atópica

Información de la ficha técnica de baricitinib relativa a la creatina fosfocinasa

En ensayos controlados en artritis reumatoide de hasta 16 semanas fueron poco frecuentes los aumentos en los valores de CPK. Se produjeron aumentos significativos (> 5 x LSN) en:

• el 0,8 % de los pacientes tratados con baricitinib y

• el 0,3 % de los pacientes tratados con placebo.¹

Se observó una relación con la dosis en las elevaciones de CPK ≥ 5 x LSN en el 1,5%, 0,8% y 0,6% de los pacientes a las 16 semanas en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.¹

En ensayos controlados en dermatitis atópica de hasta 16 semanas fueron frecuentes los aumentos en los valores de CPK y se12produjeron en el 3,3 %, 2,5 % y 1,9 % de los pacientes tratados con baricitinib 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.¹

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide y dermatitis atópica no hubo casos confirmados de rabdomiolisis. Se observaron elevaciones de CPK a las 4 semanas y permanecieron estables en un valor más alto que el basal a partir de entonces incluido en el estudio de extensión a largo plazo.¹

En ambas indicaciones, la mayoría de los casos fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.¹

Cambios en los valores de creatina fosfocinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Durante el tratamiento con BARI no está justificado el realizar un seguimiento rutinario de los valores de CPK.²

Cambio medio respecto al período inicial en los valores de creatina fosfocinasa

La variación media de los incrementos de CPK desde el período inicial se observó a la cuarta semana en los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg, y se mantuvo por encima de los valores iniciales hasta la semana 16 (véanse la Figura 1 y la Tabla 1).²

Figura 1. Cambio medio de la CPK en el transcurso del tiempo en pacientes que recibieron BARI 4 mg y BARI 2 mg en el conjunto ampliado de datos de los estudios de dermatitis atópica²

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfocinasa; DA = dermatitis atópica; ext = extendido.

Tabla 1. Cambio medio desde el período inicial en la CPK en los estudios clínicos de pacientes con dermatitis atópica²

	BARI 2 mg controlado con placeboa	BARI 2 mg controlado con placebo a	BARI 4 mg controlado con placeboa	BARI 4 mg controlado con placebo a	BARI 2 mg vs 4 mga	BARI 2 mg vs 4 mg a	BARI 2 mg vs 4 mg ext	BARI 2 mg vs 4 mg ext	Todos los pacientes con DA que recibieron BARI
DMMCb (EE) [IC del 95%]	Placebo n=889	BARI 2 mg n=721	Placebo n=743	BARI 4 mg n=489	BARI 2 mg n=576	BARI 4 mg n=489	BARI 2 mg n=576	BARI 4 mg n=489	Todas las dosis N=2531
CPK (U/l)	-7,0 (15,79) [-37,97 ; 23,96]	36,6 (16,95)[3,39 ;  69,88]c	1,8 (7,98) [-13,82 ; 17,51]	35,8 (9,10) [17,99 ; 53,70]d	40,5 (22,24) [-3,13 ; 84,16]	28,9 (23,39) [-17,01 ; 74,77 ]	34,4 (26,74) [-18,06 ; 86,86]	51,3 (28,11) [-3,86 ; 106,46]	47,1 (12,42) [22,75 ; 71,48]

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfocinasa; DA = dermatitis atópica; DMMC = diferencia de las medias de mínimos cuadrados; EE = error estándar; ext = extendido.

^a Se muestran los datos del período controlado con placebo de 16 semanas de duración.

^b Desde la última medición durante el período inicial hasta la última observación posterior al período inicial

^c p<0,05 BARI 2 mg frente a placebo.

^d p<0,01 BARI 4 mg frente a placebo.

Descripción del conjunto de datos

En la Tabla 3 se describe el conjunto de datos que se utilizó para evaluar los cambios en la CPK.

Valores anómalos de creatina fosfocinasa aparecidos durante el tratamiento en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Criterios terminológicos comunes para los grados de acontecimientos adversos relacionados con elevación de la creatina fosfocinasa

Los cambios cualitativos en los valores de CPK se evaluaron determinando la proporción de pacientes con:

• Valores por encima del LSN aparecidos durante el tratamiento, y

• Aumentos en el grado CTCAE para las elevaciones de CPK aparecidos durante el tratamiento.²

En lo que respecta a la elevación de la CPK, la clasificación CTCAE es la siguiente:

• grado 0 (normal): ≤LSN

• grado 1: >LSN y ≤2,5 x LSN

• grado 2: >2,5 x LSN y ≤5 x LSN

• grado 3: >5 x LSN y ≤10 x LSN, y

• grado 4: >10 x LSN.²

Proporciones de pacientes con valores anómalos de creatina fosfocinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

La mayoría de los cambios se produjeron hasta alcanzar grado 1; en los conjuntos de datos de los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg controlados con placebo, el cambio a un grado 1 fue significativamente diferente en comparación con placebo. En la Tabla 2 se muestra un resumen de los aumentos del grado CTCAE para cada conjunto de datos.²

Tabla 2. Resumen del incremento del grado CTCAE en los valores de CPK en los estudios clínicos de dermatitis atópica²

	CTCAE Grado 1+ (>LSN y ≤2,5 x LSN)	CTCAE Grado 2+ (>2,5 x LSN y ≤5 x LSN)	CTCAE Grado 3+ (>5 x LSN y ≤10 x LSN)	CTCAE Grado 4+ (>10 x LSN)
BARI 2 mg controlado con placeboa, n/NER (%)b
Placebo, n=889	84/783 (10,7)	26/856 (3,0)	16/865 (1,8)	10/869 (1,2)
BARI 2 mg, n=721	125/638 (19,6)c	33/697 (4,7)	16/703 (2,3)	8/706 (1,1)
BARI 4 mg controlado con placeboa, n/NER (%)b
Placebo, n=743	69/667 (10,3)	22/717 (3,1)	14/723 (1,9)	9/727 (1,2)
BARI 4 mg, n=489	106/446 (23,8)d	31/477 (6,5)e	16/487 (3,3)	7/488 (1,4)
BARI 2 frente a 4 mga, n/NER (%)b
BARI 2 mg, n=576	99/513 (19,3)	27/559 (4,8)	14/564 (2,5)	7/567 (1,2)
BARI 4 mg, n=489	106/446 (23,8)	31/477 (6,5)	16/487 (3,3)	7/488 (1,4)
BARI 2 mg frente a 4 mg extendido, n/NER (%)b
BARI 2 mg, n=576	134/513 (26,1)	39/559 (7,0)	19/564 (3,4)	10/567 (1,8)
BARI 4 mg, n=489	160/446 (35,9)f	49/477 (10,3)	24 /487 (4,9)	12/488 (2,5)
Todos los pacientes con DA que recibieron BARI, n/NER (%)b
Todas las dosis, N=2531	634/2201 (28,8)	196/2430 (8,1)	95/2471 (3,8)	51/2483 (2,1)

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfocinasa; CTCAE = criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos; NER = número de pacientes en riesgo para una anomalía específica.

^a Se muestran los datos del período controlado con placebo de 16 semanas de duración.

^b % calculado en función del número de pacientes con riesgo de elevación de los valores de CPK.

^c p<0,001; diferencia entre BARI 2 mg y el placebo.

^d p<0,001; diferencia entre BARI 4 mg y el placebo.

^e p<0,01; diferencia entre BARI 4 mg y el placebo. 

^f p<0,01; diferencia entre BARI 2 mg y BARI 4 mg. 

Pacientes con valores de creatina fosfocinasa cinco veces mayores que el LSN

Se realizó un análisis a posteriori en pacientes que hubieran presentado un valor de CPK >5 x LSN (grado 3 o grado 4) en cualquier momento (en el conjunto de datos de pacientes con DA tratados con BARI). Se identificaron 94 pacientes y algunas de las características fueron:

• edad media: 31 años

• varones: 74%

• dosis recibidas: BARI 4 mg (39%), 2 mg (45%) o 1 mg (16%), y

• raza: Caucásico (39%), asiático (32%), caucásico - hispano-latino (18%), afroamericano (6%), múltiples razas (4%) y desconocida (1%).²

De los 94 pacientes con un valor de CPK >5 × LSN (grado 3 o grad 4):

• el 75,5 % habían presentado un valor normal de CPK en el período inicial,

• el valor máximo medio de CPK fue de 5556 U/l; la mediana de CPK fue 2779 U/l y el valor máximo de CPK fue de 28540 U/l y

• el 82 % notificaron haber realizado ejercicio o un trabajo intensos.

El tiempo transcurrido hasta la aparición de un valor de CPK >5 x LSN (grado 3 o 4) fue de media 125 días (mediana de 82 días; intervalo de 14 a 642 días).

Los valores de creatina fosfocinasa retornaron a los valores iniciales en el 73 % de los pacientes y la media del tiempo transcurrido hasta que los valores retornaron a los valores iniciales fue de 37 días (intervalo de 4 a 126 días).²

Se notificaron acontecimientos adversos en 24 pacientes y de estos:

• 12 fueron leves,

• 7 fueron moderados,

• 2 fueron intensos y

• en 3 casos no se evaluó la intensidad.²

Las elevaciones de los valores de CPK de grado 3 o 4 (>5 x LSN) provocaron:

• la interrupción temporal del tratamiento en 2 pacientes (2,1%), y

• la interrupción permanente del tratamiento en 2 pacientes (2,1%).²

Incidencia de acontecimientos adversos de tipo muscular en pacientes con valores de creatina fosfocinasa >5 LSN

En los pacientes con un valor de CPK >5 × LSN (grado 3 o grado 4), 5 pacientes presentaron síntomas musculares, incluidos:

• mialgia leve (n=2),

• dolor difuso en la pierna (n=1),

• dolor muscular (n=1) y

• mialgia (n=1)_.

En estos 5 pacientes los síntomas musculares no se asociaron con la presencia de rabdomiolisis.
No se observó relación con la dosis administrada.²

Acontecimientos adversos relacionados con elevaciones de la creatina fosfocinasa en los estudios clínicos de dermatitis atópica

En todos los conjuntos de datos de pacientes con DA tratados con BARI, ninguno de los AAAT relacionados con los valores de CPK se consideraron graves. Los AAAT provocaron:

• la interrupción temporal del tratamiento en 5 pacientes (0,2%), y

• la interrupción permanente del tratamiento en 2 pacientes (0,1%).²

La evaluacion de las elevaciones de los valores de CPK en el programa clínico de DA incluyó una revisión de los AAAT mediante una búsqueda estandarizada ("síntomas musculares"). En dicha búsqueda estandarizada de "síntomas musculares" se utilizó una lista de criterios de búsqueda del diccionario MedDRA definida por el promotor, en la que se incluyeron términos de ámbito restringido procedentes de la búsqueda estandarizada de MedDRA de "rabdomiolisis" y "miopatía", y términos seleccionados de la categoría de órgano, aparato o sistema musculoesquelética.²

Síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento (conjunto de datos de pacientes con DA que recibieron BARI)

En los pacientes con DA que recibieron BARI en estudios clínicos,  los síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento:

• se notificaron en 32 de 2531 pacientes, y

• se produjeron en el 1,3 % de los pacientes, con una  tasa de incidencia de 1,4 por cada 100 PAE.

En el el conjunto de datos de todos los pacientes con DA tratados con BARI, los síntomas musculares aparecidos durante el tratamiento que se observaron fueron:

• mialgia en 22 pacientes  (0,9 %),

• espasmos musculares en 7 pacientes (0,3 %),

• tensión muscular en 1 paciente  (0 %),

• síndrome de dolor miofascial en 1 paciente (0 %) y

• miositis en 1 paciente (0%).²

No hubo ningún caso confirmado de rabdomiolisis.²

Posible papel de la inhibición de las janocinasas en el metabolismo muscular

Se han descrito elevaciones de los valores de CPK con la administración de  inhibidores de las JAK.^3-5

En la mayoría de los casos, las elevaciones de los valores de CPK fueron asintomáticas y no se asociaron con síntomas musculares. Tampoco hubo ningún caso confirmado de rabdomiolisis. La característica más notable en la mayoría de los pacientes con valores de CPK >5 × LSN fue que informaron haber realizado ejercicio o trabajo intensos.²

Tabla con los conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad

Tabla 3. Conjuntos de datos para el análisis integral de la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de dermatitis atópica²

Conjunto de análisis	Descripción
BARI 2 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2 mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 5 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=721, PAE =210,6), o placebo (n=889, PAE=252,7). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 4 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 4 mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1), o placebo (n=743, PAE=211,8). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 2 mg frente a 4 mg Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2 mg frente a BARI 4 mg durante un período de 16 semanas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576, PAE=169,1), o BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1). El tratamiento tuvo lugar desde la semana 0 hasta la semana 16 durante el período controlado con placebo.
BARI 2 mg frente a 4 mg extendido Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 y estudio de extensión BREEZE-AD3	Comparación de BARI 2 mg frente a BARI 4 mg, incluidas las evaluaciones extendidas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 y cualquier exposición posterior para los pacientes del estudio de extensión de fase 3, BREEZE-AD3, a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576, PAE=425,5), or BARI 4 mg (n=489, PAE=459,3). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16. Los datos se censuraron en la fecha en la que se produjo un cambio en la dosis o en el tratamiento (rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o al placebo) for BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3.
Todos los pacientes con DA que recibieron BARI Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 y estudios de extensión BREEZE-AD3, BREEZE-AD6	No se realizaron comparaciones entre los grupos Incluye 2531 (PAE totales = 2247,4) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron BARI en distintas dosis: BARI 1 mg (n=538, PAE=245,9) BARI 2 mg (n=1580, PAE=1129,5), and BARI 4 mg (n=914, PAE=872,8). Incluye a todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir placebo. Los datos no se censuraron en la fecha en la que se cambió la dosis.

Abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; PAE = pacientes-años de exposición.

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, esta dosis no está aprobada. En el apartado 4.8 del resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la pauta posológica aprobada.

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.¹

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

4. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open‑label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-852. https://doi.org/10.3899/jrheum.130683

5. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(4):234-243. http://www.nature.com/nrrheum/journal/v13/n4/full/nrrheum.2017.23.html?foxtrotcallback=true

Glosario

AA = acontecimiento adverso

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

BARI = baricitinib

CPK = creatina fosfocinasa

CTCAA = Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos

JAK = janocinasa

LSN = límite superior de la normalidad

MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico

PAE = pacientes-años de exposición