Olumiant® (baricitinib): Cambios en los linfocitos y neutrófilos en el programa clínico de artritis reumatoide

Advertencias y precauciones relacionadas con linfocitos y neutrófilos

Se recomienda evitar el inicio o interrumpir el tratamiento con BARI en pacientes con

• Recuento absoluto de linfocitos (RAL) <500 millones de células/l (500 células/mm³) o

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1000 millones de células/l (1000 células/mm³).¹

Cambios medios en los niveles de linfocitos y neutrófilos en el transcurso del tiempo

El conjunto de datos agrupado de 5 estudios incluyó pacientes con AR aleatorizados para recibir BARI 4 mg o placebo de 1 estudio de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con datos hasta el 13 de febrero de 2018.²

Los datos correspondientes a BARI 2 mg se agruparon a partir de 3 de estos estudios, en los cuales las opciones de tratamiento aleatorias eran tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg (1 estudio de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).²

Cambios medios en el recuento de linfocitos

El RAL promedio aumentó 1 semana después del inicio del tratamiento con baricitinib, volvió al valor basal en la semana 24, y después permaneció estable durante al menos 104 semanas. Para la mayoría de los pacientes, los cambios en el recuento de linfocitos se produjeron dentro del intervalo normal de referencia.¹

Como se muestra en la Figura 1, los recuentos medios de linfocitos aumentaron dentro de las 4 semanas en las que se inició el tratamiento con BARI, después se estabilizaron y se volvió a la situación inicial con administración prolongada.^2-5

Figura 1. Evolución temporal de los niveles de linfocitos en pacientes del conjunto de datos agrupado de 5 estudios²

Abreviaturas: BARI = baricitinib; PBO = placebo; ES = error estándar.
Notas: *10⁹ células/l

Cambios medios en el recuento de neutrófilos

Como se muestra en la Figura 2, los recuentos medios de neutrófilos descendieron en el plazo de 4 semanas desde que se inició el tratamiento con BARI, a continuación, se estabilizaron y aumentaron hasta alcanzar el valor inicial después de la interrupción del tratamiento.^2-5

Figura 2. Evolución temporal de los niveles de neutrófilos en pacientes del conjunto de datos agrupado de 5 estudios²

Abreviaturas: BARI = baricitinib; PBO = placebo; ES = error estándar.
Notas: *10⁹ células/l

Acontecimientos adversos de linfopenia y neutropenia

La evaluación de los AAAT incluyó los términos preferidos de MedDRA identificados a partir de la clasificación de órganos y sistemas como Trastornos de la sangre y del sistema linfático.²

Las tasas de AAAT, así como la interrupción del tratamiento y la interrupción permanente del tratamiento en estudio debido a AAAT de linfopenia y neutropenia para todos los conjuntos de datos de análisis integrados se proporcionan en la Tabla 1. 

Tabla 1. Descripción general de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento de linfopenia y neutropenia^2,6,7

Abreviaturas:AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AR = artritis reumatoide;  BARI = baricitinib; MONO = monoterapia; MTX = metotrexato; TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición.

^a El conjunto de datos agrupado de 7 estudios incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 1142, PAE = 471,8) o placebo (N = 1215, PAE = 450,8) de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes del grupo de placebo podían recibir MTX como tratamiento de fondo o FAME convencionales. Los períodos de tiempo de evaluación incluyeron el período controlado por placebo de 12 semanas en los estudios de fase II, las 16 semanas del tratamiento asignado antes de cualquier oportunidad para la terapia de rescate en los estudios de fase III y las 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.

^b Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de 4 de estos estudios, en los cuales tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg fueron opciones en la asignación aleatoria (2 estudios de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).

^c El conjunto de datos ampliado incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1) o BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9) procedentes de 2 estudios de fase II y 2 estudios de fase III (RA-BUILD y RA-BEACON) y 1 estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND). Los periodos de evaluación abarcan desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado hasta el 01 de septiembre de 2019, salvo que se indique lo contrario. Los datos tras el rescate o el cambio de dosis fueron objeto de censura estadística.

^d El conjunto de análisis All BARI RA incluyó a 3770 pacientes con AR procedentes de 1 estudio de fase I, 3 estudios de fase II y 5 estudios de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND) con 1.148 PAE, mediana de exposición de 4,2 años, exposición máxima de 8,4 años y datos hasta el 01 de septiembre de 2019.

^e Se informó de un acontecimiento adicional de neutropenia febril.

Información de la ficha técnica

Deben controlarse el RAL y RAN antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente.¹ 

Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l y Recuentos Absolutos de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/l en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos. Se notificaron valores de hemoglobina < 8 g/dl en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos de artritis reumatoide.¹

El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con:

• un recuento absoluto de linfocitos (RAL) menor de 0,5 x 109 células/l,

• un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor de 1 x 109 células/l, o

• o que tienen un valor de hemoglobina menor de 8 g/dl.¹

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide. Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.¹

En ensayos controlados hasta 16 semanas, la neutropenia (<1 x 10⁹ células/l) se notificó de forma poco frecuente (≥1/1000). ¹

En ensayos controlados hasta 16 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹ células/l en

• el 0,3 % de los pacientes tratados con baricitinib en comparación con

• el 0 % de los pacientes tratados con placebo.¹

No hubo una relación clara entre los descensos de recuentos de neutrófilos y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN <1 x 10⁹ células/l.

Las características e incidencia de los descensos en los recuentos de neutrófilos permanecieron estables en el tiempo en un valor inferior al valor basal incluido en el estudio de extensión a largo plazo.¹

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Kremer J, Huizinga TWJ, Chen L, et al. Analysis of neutrophils, lymphocytes, and platelets in pooled phase 2 and phase 3 studies of baricitinib for rheumatoid arthritis. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 14-17, 2017; Madrid, Spain.

4. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed May 2, 2018a. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf

5. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?c=a&view=4&item=2020FRI0123

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AAG = acontecimiento adverso grave

AR = Artritis reumatoide

BARI = baricitinib

RAL = recuento absoluto de linfocitos

RAN = recuento absoluto de neutrófilos

TEV = tromboembolismo venoso