Olumiant® (baricitinib): cambios en las plaquetas (trombocitos)

Cambios en las plaquetas en el programa de desarrollo clínico de artritis reumatoide

Cambios medios en las plaquetas a lo largo del tiempo

En ensayos controlados, hasta la semana 16, se produjeron aumentos en los recuentos de plaquetas por encima de 600 x 10⁹ células/l en el 2,0 % de los pacientes tratados con BARI 4 mg y en el 1,1 % de los pacientes tratados con placebo. No se observó asociación entre el recuento de plaquetas aumentado y acontecimientos adversos de tipo trombótico. Las características e incidencia del aumento en el recuento de plaquetas permanecieron estables en el tiempo en un valor más alto que el valor basal incluido en el estudio de extensión a largo plazo. ¹

Conjunto de datos agrupado de 5 estudios

El conjunto de datos agrupado de 5 estudios incluyó pacientes con AR aleatorizados para recibir BARI 4 mg o placebo de 1 estudio de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con datos hasta el 13 de febrero de 2018.²

Los datos correspondientes a BARI 2 mg se agruparon a partir de 3 de estos estudios, en los cuales las opciones de tratamiento para la aleatorización fueron tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg (1 estudio de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).²

Según el conjunto de datos agrupado de 5 estudios, el recuento medio de plaquetas 

• aumentó a su valor máximo de forma temprana en la semana 2,

• volvió a la situación inicial en la semana 4 y

• se estabilizó después de la semana 8 a niveles superiores a los valores del inicio del estudio con una exposición extendida a BARI (Figura 1).^2-4

Figura 1. Valores medios de los niveles de plaquetas del conjunto de datos agrupado de 5 estudios (ES) a lo largo del tiempo²

Abreviaturas: BARI = baricitinib; ES = error estándar; PBO = placebo.

Notas: Se censuraron los datos de BARI 2 mg y de placebo al realizar el rescate o cualquier cambio de dosis y se censuraron los datos de BARI  4 mg al realizar cualquier cambio de dosis (incluyendo la reducción) o al iniciar el tratamiento de rescate en el estudio de ampliación a largo plazo. Se utilizaron intervalos de referencia basados en la gran población de ensayos clínicos definida por Lilly.

Conjunto de datos de 6 estudios controlados con placebo

En el conjunto de datos de 6 estudios controlados con placebo se compararó BARI 4 mg con placebo y se incluyeron pacientes con AR aleatorizados para recibir BARI 4 mg (N = 997) o placebo (N = 1070) de 3 estudios de fase II y 3 estudios de fase III. En la mayoría de los estudios, los pacientes seguían un tratamiento de base con MTX u otro FAMEcs. Los datos correspondientes a BARI 2 mg se han obtenido a partir de 4 estudios en los cuales tanto las opciones de tratamiento aleatorio fueron tanto BARI 2 mg (N = 479) como BARI 4 mg.⁵

La reversibilidad se evaluó en un subgrupo de pacientes del conjunto de datos de 6 estudios controlados con placebo que interrumpieron el tratamiento en la semana 24. La reversibilidad del aumento del recuento de plaquetas se observó con el retorno de los valores medios al valor inicial después de la interrupción del tratamiento (Figura 2).³

Figura 2. Reversibilidad del recuento de plaquetas en un subgrupo de pacientes del conjunto de datos de 6 estudios controlados con placebo³

Notas: Los recuentos de plaquetas se agruparon a partir de 6 estudios controlados con placebo de fase II y III, incluido el período de estudio de extensión a largo plazo, con datos hasta el 1 de enero de 2016. La reversibilidad se evaluó en pacientes que interrumpieron el tratamiento del estudio en la semana 24.

Cambios en el volumen plaquetario medio (VPM)

Cambios medios en las plaquetas a lo largo del tiempo

La relación entre el recuento de plaquetas con el VPM se evaluó, durante 16 semanas, en el estudio RA-BEAM, un estudio aleatorizado, controlado con placebo y un fármaco activo de 52 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave.⁶

El objetivo de este análisis fue determinar si los cambios observados en las plaquetas eran coherentes con alteraciones en

• la síntesis de plaquetas,

• la liberación de plaquetas o

• la eliminación de plaquetas.⁶

En RA-BEAM, después del inicio del tratamiento BARI,

• el recuento de plaquetas aumentó en la semana 2 y luego regresó al valor inicial en la semana 4,

• el VPM disminuyó en la semana 2, luego regresó al nivel inicial en la semana 4, y

• tanto el recuento de plaquetas como el VPM se mantuvieron estables después de la semana 4 y a lo largo del período de observación de 16 semanas (Figura 3)⁶

Según los autores, el patrón de cambios reflejados en el recuento de plaquetas y el VPM sugiere una disminución del aclaramiento de plaquetas en lugar de una mayor producción de plaquetas. Como posible explicación, el aumento en el recuento de plaquetas en la semana 2 puede representar un aumento transitorio en las plaquetas circulantes más pequeñas y antiguas, lo cual puede explicar la disminución observada del VPM.⁶

Figura 3. Cambio en el recuento de plaquetas y el volumen plaquetario medio a lo largo del tiempo en pacientes del estudio RA-BEAM⁶

Abreviaturas: BARI = baricitinib; IC = intervalo de confianza.
Nota: * Dentro del grupo p ≤ 0,05.

Pacientes con valores anormalmente elevados de plaquetas

Descripciones del conjunto de datos

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

El conjunto de datos agrupado de 7 estudios incluye pacientes con AR aleatorizados a BARI 4 mg (N = 1142, PAE = 471,8) o placebo (N = 1215, PAE = 450,8) de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes del grupo de placebo podían recibir MTX como tratamiento de fondo o FAME convencionales. Los periodos de evaluación fueron:

• el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase II;

• 16 semanas del tratamiento asignado antes de que surgiera alguna oportunidad de recibir tratamiento de rescate en los estudios de fase III y

• 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.⁷

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 185,8) se obtuvieron a partir de 4 de estos estudios, en los cuales tanto BARI 2 mg como BARI 4 mg fueron opciones en la asignación aleatoria (2 estudios de fase II, además de RA-BUILD y RA-BEACON).⁷

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

El conjunto de datos extendido incluyó pacientes con AR aleatorizados a BARI 2 mg (N = 479, PAE = 675,6, duración mediana de exposición = 257 días, duración de exposición máxima = 1805 días) o BARI 4 mg (N = 479, PAE = 698,6, duración mediana de exposición = 342 días, duración máxima de la exposición = 2520 días) de 2 estudios de fase II y 2 de fase III (RA-BUILD, RA-BEACON) y 1 estudio de ampliación a largo plazo (RA-BEYOND). Los periodos de evaluación abarcan desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado hasta el 13 de febrero de 2018, salvo que se indique lo contrario. Los datos se censuraron en el rescate o en el cambio de dosis.⁷

Conjunto de datos All BARI RA

El conjunto de análisis All BARI RA incluyó a 3770 pacientes con AR procedentes de 1 estudio de fase I, 3 estudios de fase II y 5 estudios de fase III (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE) que recibieron BARI en diversas dosis. Los datos incluyen un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND) con:

• 10.127 PAE,

• exposición mediana de 3,1 años,

• exposición máxima de 6,9 años y

• datos hasta el 13 de febrero de 2018.⁷

Análisis de los valores de plaquetas anormalmente elevados aparecidos durante el tratamiento

Los análisis de los recuentos de plaquetas elevados (>LSN) en los conjuntos de datos de seguridad integrados se presentan en la Tabla 1. ²

Los límites normales se definieron de acuerdo con

• la metodología de laboratorio,

• la edad,

• el sexo y

• la etnia.²

Tabla 1. Valores de plaquetas anormalmente elevados aparecidos durante el tratamiento²

	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos ampliado de 4 estudios	Conjunto de datos ampliado de 4 estudios	Conjunto de datos All BARI RA
	PBO (N = 1215) (NPR = 1033)	BARI 2 mg (N = 479) (NPR = 420)	BARI 4 mg (N = 1142) (NPR = 974)	BARI 2 mg (N = 479) (NPR = 421)	BARI 4 mg (N = 479) (NPR = 426)	(N = 3770) (NPR = 3296)
Alta anormal, n (%)	98 (9,5 %)	71 (16,9)a	237 (24,3)a	82 (19,5)	129 (30,3)b	1025 (31,1)

Abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; N = número de pacientes en la población de análisis; n = número de pacientes con la anomalía específica; NPR = número de pacientes con riesgo de anomalía en cada grupo de tratamiento; PBO = placebo. 

Nota: Para el conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, el valor de OR es frente a placebo. Para el conjunto de datos extendido de 4 estudios, el valor de OR es frente a BARI 2 mg. 

^a Valor p ≤ 0,05 y OR > 1 (los valores de OR faltantes se consideran >1).

^b Incidencia de BARI ≥10 % antes del redondeo y OR > 1 (los valores de OR faltantes se consideran >1).

Las proporciones de pacientes que experimentan un cambio desde ≤600 000 millones de células/l a >600 000 millones de células/l se presentan en la Tabla 2. ²

Tabla 2. Proporción de pacientes con cambios en el valor plaquetario de ≤600 000 millones de células/l a >600 000 millones de células/l²

	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo, semana 24	Conjunto de datos ampliado de 4 estudios	Conjunto de datos ampliado de 4 estudios	Conjunto de datos All BARI RA
	PBO (N = 1215) (NPR = 1198)	BARI 2 mg (N = 479) (NPR = 472)	BARI 4 mg (N = 1142) (NPR = 1127)	BARI 2 mg (N = 479) (NPR = 473)	BARI 4 mg (N = 479) (NPR = 473)	(N = 3770) (NPR = 3716)
≤600 000 millones de células/l a >600 000 millones de células/l	17 (1,4)	5 (1,1)a	27 (2,4)	8 (1,7)	19 (4,0)	127 (3,4)

Abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; N = número de pacientes en la población de análisis; n = número de pacientes con la anomalía específica; NPR = número de pacientes con riesgo de anomalía en cada grupo de tratamiento; PBO = placebo.

^a Hasta la semana 16

Relación del aumento de plaquetas con los episodios de trombosis

Trombocitosis y acontecimientos adversos tromboembólicos

En ensayos controlados de hasta 16 semanas, la trombocitosis (>600 x 10⁹ células/l) se notificó de forma frecuente (de ≥1/100 a <1/10). ¹

La TVP y la EP aparecen como poco frecuentes en la tabla de reacciones adversas de la ficha técnica. ¹

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib. Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización. Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con baricitinib se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.¹

Se evaluó la asociación entre la trombocitosis y los acontecimientos adversos de tipo trombótico en los pacientes del conjunto de análisis de actualización de seguridad de 12 meses All BARI RA.³

Entre los 31 pacientes del conjunto de datos All BARI RA que notificaron un acontecimiento adverso de TEV hasta el 1 de septiembre de 2016, la proporción de pacientes con recuentos plaquetarios elevados fue similar en los pacientes con TEV y en aquellos sin TEV (Figura 4). No se observó asociación entre los recuentos de plaquetas aumentados y los episodios de TEV.^3,8

Figura 4. Proporciones de pacientes tratados con BARI con y sin un acontecimiento adverso de TVP/EP de acuerdo con los criterios de trombocitosis aplicados en el inicio y después del inicio del estudio³

Abreviaturas: BARI = baricitinib; TVP/EP = trombosis venosa profunda/embolia pulmonar.
Nota: Datos del conjunto de análisis ALL BARI RA hasta el 1 de septiembre de 2016.

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Kremer J, Huizinga TWJ, Chen L, et al. Analysis of neutrophils, lymphocytes, and platelets in pooled phase 2 and phase 3 studies of baricitinib for rheumatoid arthritis. Poster presented at: European League Against Rheumatism (EULAR) Annual Meeting; June 14-17, 2017; Madrid, Spain.

4. Eli Lilly and Company. Lilly FDA Advisory Committee Meeting NDA 207924 Briefing Document. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf. Accessed May 2, 2018a. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM605062.pdf

5. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment. J Rheumatol. 2019;46(1):7-18. http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

6. Giles JT, Nurmohamed MT, Rinder HM, et al. Mean platelet volume changes with baricitinib indicate reduced new platelet production in baricitinib-treated rheumatoid arthritis patients. Presented at American College of Rheumatology (ACR/ARHP) Annual Meeting; November 19-24, 2018. Chicago, IL.

7. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8. Smolen JS, Genovese MC, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib in patients with active rheumatoid arthritis with over 2 years median time in treatment [published online September 15, 2018]. J Rheumatol. https://dx.doi.org/10.3899/jrheum.171361

Glosario

AR = Artritis reumatoide

AT = aparecido durante el tratamiento

BARI = baricitinib

EP = embolia pulmonar

LSN = límite superior de normalidad

PBO = placebo

TVP = trombosis venosa profunda

VPM = volumen plaquetario medio