Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Olumiant® (baricitinib): Acontecimientos adversos cardíacos graves en el programa de desarrollo clínico de AR

En el programa de desarrollo clínico de baricitinib, el tratamiento con BARI en pacientes con AR activa de moderada a grave no se asoció con un aumento del riesgo de padecer un MACE.

Incidencia de eventos cardiovasculares en los ensayos clínicos de baricitinib

Riesgo cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide

Los pacientes con AR tienen un riesgo CV mayor debido a la naturaleza de la propia AR.1 La característica típica de enfermedad cardiovascular en pacientes con AR es la ateroesclerosis acelerada causada por inflamación.2

Se incorporó una evaluación de los acontecimientos CV en el programa de desarrollo clínico de fase III de BARI como acontecimientos de interés.

Criterios de exclusión relacionados con eventos cardiovasculares en el programa de desarrollo clínico de baricitinib para la artritis reumatoide

En los 4 ensayos clínicos de fase III, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON, las condiciones exigidas relacionadas con acontecimientos CV excluyeron a los pacientes que:

  • presentaran anomalías en el electrocardiograma que, en opinión del investigador o del promotor, fueran relevantes clínicamente e indicasen un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio, como un intervalo QT corregido de Fridericia >500 milisegundos

  • experimentaran dentro de las 12 semanas de acceso al estudio:

    • IM,

    • enfermedad isquémica cardiaca inestable,

    • ictus o

    • padeciesen una insuficiencia cardiaca de fase IV según la New York Heart Association.3

Proceso de validación de eventos cardiovasculares en ensayos clínicos de artritis reumatoide

Se constituyó un CEC independiente y externo para adjudicar potenciales acontecimientos adversos CV para los estudios clínicos de BARI de fase III. El CEC desconocía el criterio de asignación del tratamiento y evaluó cada acontecimiento potencial individualmente.3

Los potenciales acontecimientos CV fueron identificados para su validación:

  • por el investigador, indicando que ha ocurrido un acontecimiento potencial o

  • por la revisión realizada por parte del CEC independiente y el promotor sobre términos preferentes del MedDRA para AAG y AAAT de acuerdo con una lista preespecificada para asegurarse de que los potenciales acontecimientos CV que cumplían los requisitos para ser validados se enviaban para su revisión.3

Los acontecimientos CV positivos validados se clasificaron como:

  • MACE, incluidos:

    • Muerte CV,

    • IM,

    • ictus u

  • otro acontecimiento CV, incluidos:

    • hospitalización por angina inestable,

    • hospitalización por insuficiencia cardiaca,

    • arritmia severa,

    • muerte súbita reanimada,

    • shock cardiogénico o

    • revascularizaciones coronarias.3,4

Todos los fallecimientos, independientemente de la evaluación del investigador en lo que se refiere a la causa de la muerte, se enviaron para su validación.3

Conjuntos de datos integrados empleados para evaluar los acontecimientos adversos cardiovasculares graves en los ensayos clínicos de artritis reumatoide

Los conjuntos de datos integrados utilizados para evaluar los casos de MACE se describen con más detalle en la Tabla 1. La información sobre la exposición, incluida la mediana, los PAE máximos y totales y la fecha de corte descrita en la tabla, se aplica a los datos presentados a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

Tabla 1. Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de artritis reumatoide3,5,6

Conjunto de análisis

Descripcióna

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE

Compara BARI 4 mg frente a placebo

Incluye a pacientes con AR procedentes de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III que fueron aleatorizados y asignados a:

  • BARI 4 mg (N = 1142, [exposición durante 24 semanas: PAE = 471,8, mediana de exposición = 169 días, exposición máxima = 211 días]), o

  • placebo (N = 1215, [exposición durante 24 semanas: PAE = 450,8, mediana de exposición = 166 días, exposición máxima = 235 días]).

Los pacientes del grupo que recibió placebo podían haber recibido:

  • MTX como tratamiento de fondo, o

  • en algunos estudios, otros tratamientos con FAME convencionales.

Los periodos de tiempo de evaluación fueron:

  • el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase II;

  • 16 semanas del tratamiento asignado antes de que surgiera ninguna oportunidad de recibir tratamiento de rescate en los estudios de fase III, y

  • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.

Conjunto de análisis de BARI 2 mg

Los datos correspondientes a BARI 2 mg se derivan de 4 estudios en los cuales tanto BARI 2 mg (N = 479, [exposición durante 24 semanas: PAE = 185,8, mediana de exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) como BARI 4 mg eran opciones durante la aleatorización (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

Estudios: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BEYOND (extensión)

Compara BARI 4 mg frente a BARI 2 mg e incluye las evaluaciones ampliadas

Incluye a pacientes con AR procedentes de 2 estudios de fase II y 2 estudios de fase III, así como todas las exposiciones adicionales de dichos pacientes durante el estudio de extensión de fase III, RA-BEYOND, aleatorizados y asignados a:

  • BARI 4 mg (N = 479, PAE = 781,1, mediana de exposición = 342 días, exposición máxima = 3085 días), o

  • BARI 2 mg (N = 479, PAE = 774,9, mediana de exposición = 257 días, exposición máxima = 2370 días).

El periodo de evaluación abarcó desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el periodo ampliado (hasta el 01 de septiembre de 2019), salvo que se indique lo contrario.

Conjunto de datos All BARI RA

Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE y RA-BEYOND (extensión)

Sin comparaciones entre grupos

Incluye pacientes con AR (N = 3770, PAE = 13.148, exposición media = 4,2 años, exposición máxima = 8,4 años) de 1 estudio de fase I, 3 estudios de fase II, 5 estudios de fase III y 1 estudio de ampliación de fase III que recibieron distintas dosis de BARI, incluidas:

  • BARI 4 mg (n = 3400)

  • BARI 2 mg (n = 1077), y

  • Dosis de 1 mg, 7 mg, 8 mg y 10 mg de BARI QD no evaluadas en estudios de confirmación.

Los pacientes tenían que haber recibido al menos una dosis de BARI y podían haber recibido distintas dosis en el transcurso de los estudios.

El periodo de tiempo de evaluación corresponde a todos los puntos temporales de exposición, incluidos los posteriores al rescate o a los cambios en el fármaco del estudio hasta el 01 de septiembre de 2019, salvo que se indique lo contrario.

Abreviaturas: BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato; PAE = pacientes-años de exposición; QD = una vez al día; AR = artritis reumatoide.

a A los pacientes con insuficiencia de la función renal, aleatorizados y asignados a BARI 4 mg, pero tratados con la dosis de 2 mg se les analizó dentro del grupo de BARI 4 mg.

Incidencia de acontecimientos adversos cardíacos graves en el programa de desarrollo clínico de baricitinib para artritis reumatoide

Las tasas de incidencia fueron calculadas como el número de pacientes que presentaban un evento por 100 pacientes-año de tiempo de exposición, con exposición censurada en el momento del evento.6

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

En el conjunto de datos de los 7 estudios hasta la semana 24, el número de pacientes con al menos 1 MACE confirmado era de:

  • 3 (TI = 0,7) en el grupo de BARI 4 mg

  • 0 en el grupo de BARI 2 mg y

  • 2 (TI = 0,5) en el grupo de placebo.6

Conjunto de datos ampliado de 4 estudios

En el conjunto de datos ampliado de 4 estudios, el número de pacientes con al menos 1 MACE confirmado fue de:

  • 3 (0,7 %, TIAE = 0,40) en el grupo de BARI 2 mg y

  • 2 (0,5 %, TIAE = 0,29) en el grupo de BARI 4 mg.3

Conjunto de datos All BARI RA

En el conjunto de datos ALL BARI RA, hubo 63 MACE teniendo en cuenta todas las dosis de BARI y los periodos de exposición estudiados. La tasa de incidencia fue de 0,5 acontecimientos por 100 PAE.5

La Figura 1  muestra la tasa de incidencia de pacientes en el conjunto de datos All BARI RA con MACE confirmados en total y por intervalos de 12 meses. La tasa de MACE no parece aumentar con la duración de la exposición a BARI.7

Figura 1. Tasa de incidencia de los MACE confirmados por periodos de tiempo en estudios clínicos sobre la AR7

Abreviaturas: BARI = baricitinib; TI = tasa de incidencia; MACE = acontecimiento adverso cardíaco grave; PAE = pacientes-años de exposición; AR = artritis reumatoide.

Referencias

1. Kume K, Amano K, Yamada S. AB0463 Tofacitinib improves arterial stiffness with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a cohort study [abstract]. Ann Rheum Dis. 2014;73(suppl 2):961. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-eular.1019

2. Sen D, Gonzalez-Mayda M, Brasington RD, Jr. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2014;40(1):27-49. http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2013.10.005

3. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

4. Weinblatt M, Taylor PC, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety – update from up to 6 years of treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10):2815. https://acrabstracts.org/abstract/cardiovascular-safety-update-from-up-to-6-years-of-treatment-with-baricitinib-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials/

5. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis [abstract]. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. http://scientific.sparx-ip.net/archiveeular/?c=a&view=4&item=2020FRI0123

6. Genovese MC, Smolen JS, Tsutomu T et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Glosario

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AAG = acontecimiento adverso grave

AR = artritis reumatoide

BARI = baricitinib

CEC = comité de variables clínicas

CV = cardiovascular

IM = infarto de miocardio

IV = intravenoso/a

MACE = acontecimiento adverso cardíaco grave

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

PAE = pacientes-años de exposición

TI = tasa de incidencia

TIAE = tasa de incidencia ajustada por exposición

Fecha última revisión: 2020 M09 01


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