¿Mejoró Olumiant® (baricitinib) los trastornos del sueño en pacientes con dermatitis atópica?

¿Cuál fue el efecto de baricitinib sobre los trastornos del sueño en los estudios BREEZE-AD?

En los análisis de la eficacia se incluyó la población por intención de tratar (ITT), y se censuraron los datos de los pacientes que interrumpieron la administración del medicamento del estudio o recibieron tratamiento de rescate.^1-4

Media del cambio entre el período inicial y las semanas 1 y 16 en el ítem 2 de la ADSS

Estudios clínicos en los que se evaluó el tratamiento en monoterapia

En la Tabla 1 se muestra un cambio significativo en la semana 16 respecto al período inicial en el ítem 2 de la escala del sueño en la dermatitis atópica (ADSS) en el:

• grupo de BARI 4 mg en comparación con el grupo del placebo en:

  • BREEZE-AD1 (-1,4 frente a -0,8; p≤0,01)

  • BREEZE-AD2 (-1,1 frente a -0,5; p≤0,001) y

• grupo de BARI 2 mg frente al grupo del placebo en:

  • BREEZE-AD2 (-1,0 frente a -0,5; p≤0,01).^1,5

Tabla 1. Puntuaciones iniciales del ítem 2 en la escala del sueño en la dermatitis atópica (número de veces que uno se despierta por el prurito) en cada grupo de tratamiento de los estudios BREEZE-AD en los que se evaluaron tratamientos monoterápicos¹

	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2
	PBO N=249	BARI 1 mg N=127	BARI 2 mg N=123	BARI 4 mg N=125	PBO N=244	BARI 1 mg N=125	BARI 2 mg N=123	BARI 4 mg N=123
Ítem 2 de la ADSSa, media (DT)	3,4 (5,2)	2,5 (3,4)	2,3 (4,1)	3,3 (5,2)	1,8 (2,1)	1,6 (1,8)	2,1 (2,9)	1,9 (2,5)

Siglas y abreviaturas: ADSS = escala del sueño en la dermatitis atópica; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; PBO = placebo.

^a Mediante el ítem 2 de la ADSS se evalúa la frecuencia con la que el paciente se despertó durante la noche anterior por el prurito en una escala de 0 a 29.

En la semana 1 de los estudios BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2 se observó un cambio significativo en el ítem 2 de la ADSS con el tratamiento de baricitinib (BARI) 4 mg y además a la semana 1 también se consiguió con BARI 2mg en el estudio BREEZE-AD2, en todos los casos dicho cambio continuó hasta la semana 16 (Figura 1).¹

Figura 1. Cambio entre el período inicial y la semana 16 en el ítem 2 de la escala del sueño en la dermatitis atópica en los estudios BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2¹

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; MMC = media de los mínimos cuadrados; MMMR = modelo mixto de medidas repetidas.
* p≤0,05, ** p≤0,01, y *** p≤0,001 para la comparación de BARI frente al placebo (MMC a partir de un análisis basado en un MMMR).
Nota: Solo los valores de la p para BARI 4 mg en las semanas 1 y 16 del estudio BREEZE-AD1 y del estudio BREEZE-AD2, y los valores de la p para BARI 2 mg en las semanas 1 y 16 del estudio BREEZE-AD2 se controlaron para considerar la multiplicidad. Otros valores de la p no están ajustados.

Estudios clínicos en los que se evaluó la combinación con corticoesteroides tópicos

En la Tabla 2 se observa un cambio significativo en la semana 16 respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS en el grupo de BARI 4 mg + corticoesteroides tópicos (CT) frente al grupo del placebo + CT en el estudio BREEZE-AD4 (-1,4 frente a -0,6; p≤0,001).^4,5

En la Figura 2 se observa que en la semana 1 del estudio BREEZE-AD4 se alcanza un cambio significativo en el ítem 2 de la ADSS en el grupo de tratamiento con BARI 4 mg + CT, y que dicho cambio se mantiene hasta la semana 16.^4,5 

Tabla 2. Puntuaciones iniciales del ítem 2 en la escala del sueño en la dermatitis atópica (número de veces que uno se despierta por el prurito) en cada grupo de tratamiento de la combinación con corticosteroides tópicos (estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD7)^3,4

	BREEZE-AD4	BREEZE-AD7
	PBO + CT N=93	BARI 1 mg + CT N=93	BARI 2 mg + CT N=185	BARI 4 mg + CT N=92	PBO + CT N=109	BARI 2 mg + CT N=109	BARI 4 mg + CT N=111
Ítem 2 de la ADSSa, media (DT)	1,6 (1,6)	2,2 (2,7)	1,9 (3,1)	2,1 (1,8)	1,8 (2,0)	1,9 (2,3)	1,8 (2,3)

Siglas y abreviaturas: ADSS = escala del sueño en la dermatitis atópica; BARI = baricitinib; CT = corticoesteroides tópicos; DA = dermatitis atópica; PBO = placebo.

^a El ítem 2 de la ADSS evalúa la frecuencia de los despertares nocturnos debido a la picazón la noche anterior en una escala de 0 a 29.

Figura 2. Cambio entre el período inicial y la semana 16 en el ítem 2 de la escala del sueño en la dermatitis atópica en el estudio BREEZE-AD4^4,5

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CT = corticoesteroides tópicos; DA = dermatitis atópica; MMC = media de los mínimos cuadrados; MMMR = modelo mixto de medidas repetidas; PBO = placebo.
* p≤0,05, ** p≤0,01 y *** p≤0,001 para la comparación de BARI con un placebo (MMC a partir de un análisis basado en un MMMR).
Nota: Solo los valores de la p para BARI 4 mg en la semana 16 se controlaron para considerar la multiplicidad. Otros valores de la p no están ajustados.

En la semana 16  del estudio BREEZE-AD7 no se alcanzó un cambio significativo en el ítem 2 de la ADSS. Sin embargo, según se muestra en la Figura 3, el tratamiento con BARI 4 mg + CT y con BARI 2 mg + CT no se asoció con mejorías en comparación con el tratamiento con un placebo + CT en la semana 16 (p sin ajustar≤0,01).^3,6

Figura 3. Cambio entre el período inicial y la semana 16 en el ítem 2 de la escala del sueño en la dermatitis atópica en el estudio BREEZE-AD7^3,6

Siglas y abreviaturas: BARI = baricitinib; CT = corticoesteroides tópicos; DA = dermatitis atópica; MMC = media de los mínimos cuadrados; MMMR = modelo mixto de medidas repetidas; PBO = placebo.
** p≤0,01 para la comparación de BARI con un PBO (análisis basado en un MMMR).
Nota: Todos los valores de la p están sin ajustar.

Cambio porcentual diario respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS durante la primera semana de tratamiento

Estudios clínicos en los que se evaluó el tratamiento en monoterapia

Según se muestra en la Figura 4, en comparación con el grupo del placebo, en el grupo de BARI 4 mg se alcanzó un cambio porcentual significativo respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS a partir del día 2 (1 día después de la primera dosis), y dicho cambio continuó hasta el día 7, tanto en el estudio BREEZE-AD1 como en el estudio BREEZE-AD2 (p sin ajustar ≤0,01).⁷

Figura 4. Cambio porcentual diario respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS durante la primera semana de tratamiento en los estudios BREEZE-AD1 y BREEZE-AD2 en los que se investigaron tratamientos en monoterapia⁷

Siglas y abreviaturas: ADSS = escala del sueño en la dermatitis atópica; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; MMC = media de los mínimos cuadrados; MMMR = modelo mixto de medidas repetidas; N = número de pacientes evaluados en cada punto temporal por grupo de tratamiento.

* p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001 frente al placebo (análisis basado en un MMMR, los valores de la p no se ajustaron para considerar la multiplicidad).

Estudios clínicos en los que se evaluó la combinación con corticoesteroides tópicos

Figura 5, en comparación con el grupo del placebo, en el grupo de BARI 4 mg se alcanzó un cambio porcentual significativo respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS:

• el día 2 y a partir del día 5 y hasta el día 7 en el estudio BREEZE-AD4, y

• a partir del día 2 y hasta el día 7 en el estudio BREEZE-AD7.^7,8

Figura 5. Cambio porcentual diario respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS durante la primera semana de tratamiento en los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD7^7,8

Siglas y abreviaturas: ADSS = escala del sueño en la dermatitis atópica; BARI = baricitinib; CT = corticoesteroides tópicos; DA = dermatitis atópica; MMC = media de los mínimos cuadrados; MMMR = modelo mixto de medidas repetidas; PBO = placebo.

* p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001 para la comparación de BARI con el PBO (análisis basado en un MMMR, los valores de la p no se ajustaron para considerar la multiplicidad).

Referencias

1. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.18898

2. Simpson EL, Forman S, Silverberg JI, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized monotherapy phase 3 trial in the United States and Canada (BREEZE-AD5). J Am Acad Dermatol. 2021;85(1):62-70. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2021.02.028

3. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib combined with topical corticosteroids for treatment of moderate to severe atopic dermatitis: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol. 2020;156(12):1333-1343. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2020.3260

4. Bieber T, Reich K, Paul C, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis who failed, are intolerant to, or have contraindication to cyclosporine: results from a randomized, placebo-controlled, phase 3 clinical trial (BREEZE-AD4). Poster presented at: 29th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV Virtual); October 29-31, 2020.

5. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

6. Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in moderate to severe atopic dermatitis: results of a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled 16-week trial (BREEZE-AD7). Abstract presented at: European Academy of Dermatology and Venereology 28th Congress; October 9-13, 2019; Madrid, Spain. Accessed May 24, 2021. https://eadvhighlights2019.com/articles/breeze-ad7/read

7. Buhl T, Rosmarin D, Serra-Baldrich E, et al. Itch and sleep improvements with baricitinib in patients with atopic dermatitis: a post hoc analysis of 3 phase 3 studies. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(3):971-982. https://doi.org/10.1007/s13555-021-00534-8

8. Buhl T, Rosmarin D, Serra E, et al. Rapid reduction of symptoms reported in daily diaries in patients with atopic dermatitis treated with baricitinib plus topical corticosteroids: results from 2 phase 3 trials. Poster presented at: 29th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV Virtual); October 29-31, 2020. Accessed June 4, 2021. https://www.medfyle.com/articles/p-rapid-reduction-of-symptoms-reported-in-daily-diaries-with-atopic-dermatitis-treated-with-baricitinib-plus-topical-corticosteroids/download_file?filename=articles%2Farticles_content%2FP0231.pdf

9. Rosmarin D, Casillas M, Chen S, et al. Onset of symptom relief reported in daily diaries in patients with atopic dermatitis treated with baricitinib in a US clinical trial. Poster presented at: Fall Clinical Dermatology Virtual Conference; October 29-November 1, 2020.

Anexo

Programa clínico de baricitinib BREEZE-AD

Los efectos de BARI sobre los trastornos del sueño se han evaluado mediante la ADSS en los siguientes estudios controlados con placebo en pacientes adultos con DA de moderada a grave:

• En los estudios BREEZE-AD1 (N=624) y BREEZE-AD2 (N=615) se comparó el tratamiento monoterápico con BARI 1 mg, 2 mg o 4 mg con placebo en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los CT.¹

• En el estudio BREEZE-AD4 (N=463) se comparó la administración de BARI 1 mg, 2 mg o 4 mg en combinación con CT con placebo y CT en pacientes adultos que presentaran respuesta insuficiente o intolerancia a ciclosporina, o en los que este medicamento estuviera contraindicado.⁴

• En el estudio BREEZE-AD5 (N=440) se comparó la administración de BARI 1 mg o 2 mg en monoterapia con placebo en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los CT.²

• En el estudio BREEZE-AD7 (N=329) se comparó la administración de BARI 2 mg o 4 mg en combinación con CT con la administración de placebo y CT en pacientes adultos con respuesta insuficiente a los medicamentos tópicos.³

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, no está aprobado. En el apartado 4.2 de la ficha técnica de Olumiant se incluye información relativa a la pauta posológica aprobada.

¿Cómo se evaluaron los trastornos del sueño en el programa clínico BREEZE-AD?

Durante los estudios, se permitió que los pacientes recibieran tratamiento de rescate (tópico o sistémico),  de acuerdo con el criterio del investigado.^1-3,5 

Los pacientes que estuvieran recibiendo tratamientos prolongados para mejorar el sueño debían haber estado recibiendo una dosis estable al menos durante las 2 semanas anteriores a la selección.^3,5

No se permitía la administración de antihistamínicos , entre otros, alimemazina, clorfenamina, clemastina, ciproheptadina, difenhidramina, hidroxizina, ketotifeno y prometazina. Se permitió la administración de antihistamínicos nuevos, con menor capacidad sedante (por ejemplo, fexofenadina, loratadina, cetirizina).^3,5 

Escala del sueño en la dermatitis atópica

La escala ADSS es un cuestionario de 3 ítems que contesta el paciente.⁵ Lilly ha desarrollado y validado la ADSS para incluir la evaluación del efecto del prurito sobre el sueño, incluidas:

• la dificultad para quedarse dormido (ítem 1)

• la frecuencia con la que el paciente se despierta por la noche (ítem 2), y

• la dificultad para volverse a dormir (ítem 3).⁵ 

Los pacientes valoran los ítems 1 y 3 mediante una escala de 5 puntos de tipo Likert, y las opciones de respuesta varían entre 0 ("nada en absoluto") y 4 ("muy difícil"). Los pacientes valoran el ítem 2 seleccionando el número de veces (que varía entre 0 y 29) que se despiertan cada noche por el prurito.⁵ El ítem 3 de la ADSS solo se respondió cuando los pacientes hubieran valorado el ítem 2 con una puntuación mayor de 0.⁵ 

La ADSS se cumplimentó todos los días, y los pacientes hacían referencia al sueño de la "noche anterior". Cada ítem se puntuó de forma individual. Las puntuaciones semanales medias de los 7 días anteriores se determinaron siempre que se hubieran proporcionado datos para al menos 4 de los 7 días anteriores. Los pacientes completaron esta evaluación todos los días en su domicilio utilizando los diarios electrónicos.⁵

Uso de la escala del sueño en la dermatitis atópica en el programa clínico BREEZE-AD

En los estudios BREEZE-AD, un criterio secundario de valoración importante fue la media del cambio respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS (frecuencia con la que el paciente se despertaba por la noche por el prurito) en la semana 1 y en la semana 16.^1-3,5 

Mediante análisis a posteriori se evaluó la aparición del efecto de BARI sobre el sueño de acuerdo con el cambio porcentual diario respecto al período inicial en el ítem 2 de la ADSS durante la primera semana de tratamiento.^7-9

Análisis estadísticos

En los estudios BREEZE-AD controlados con placebo, el criterio principal de valoración y los criterios secundarios de valoración más importantes se analizaron de acuerdo con un procedimiento de evaluación gráfica especificado de antemano para controlar la multiplicidad. Se aplicó una tasa de error por familia de tipo I y se utilizó un α bilateral de 0,05 para determinar la significación estadística.^1-3,5

En lo que respecta a otros criterios de valoración, no se realizaron análisis ajustaron en función de la multiplicidad, y se muestran los valores de la p sin ajustar.^1-3,5