Verzenios ® (Abemaciclib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Hay alguna interacción de fármaco a fármaco con Verzenios® (abemaciclib)?

Abemaciclib interacciona con inductores e inhibidores de CYP3A tanto potentes como moderados.

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Metabolismo de abemaciclib

El metabolismo hepático es la vía principal de aclaramiento de abemaciclib.1

Abemaciclib se metaboliza a varios metabolitos principalmente por acción del CYP3A.1

La principal vía de metabolismo es la formación de:

  • N-desetilabemaciclib (M2).1

Otros metabolitos incluyen:

  • hidroxiabemaciclib (M20),
  • hidroxi-N-desetilabemaciclib (M18) y
  • un metabolito oxidado (M1).1

De estos metabolitos, M2, M18 y M20 son activos con potencia similar a abemaciclib.1

Efecto de otros medicamentos sobre abemaciclib

Inhibidores potentes de CYP3A

La administración conjunta de abemaciclib con inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones en plasma de abemaciclib. En pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico, la administración conjunta del inhibidor de CYP3A4 claritromicina dio como resultado un incremento de 3,4 veces la exposición en plasma de abemaciclib y un incremento de 2,5 veces la potencia combinada ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres.2

Se debe evitar el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 junto a abemaciclib.2 

Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, entre otros: claritromicina, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, posaconazol o voriconazol. Evitar el pomelo o el zumo de pomelo.  2

Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4. Si no se pueden evitar los inhibidores potentes de CYP3A4, la dosis de abemaciclib se debe reducir a 100 mg dos veces al día.2

En los pacientes en los que se ha reducido la dosis a 100 mg de abemaciclib dos veces al día y para los que no se pueda evitar la administración conjunta de un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir la dosis de abemaciclib a 50 mg dos veces al día.2

En los pacientes a los que se les haya reducido la dosis a 50 mg de abemaciclib dos veces al día y para los que no se pueda evitar la administración conjunta de un inhibidor potente de CYP3A4, se puede mantener la dosis de abemaciclib con un estrecho control de los signos de toxicidad. Alternativamente, se puede reducir la dosis a 50 mg una vez al día o suspender el tratamiento. 2


Si se suspende el inhibidor de CYP3A4, la dosis de abemaciclib se debe aumentar a la dosis utilizada antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de CYP3A4 (después de 3 a 5 vidas medias del inhibidor de CYP3A4).2

No se cree que el ketoconazol tópico interactúe con abemaciclib, debido a la absorción sistémica mínima de los productos de uso tópico.3

Evitar el pomelo o el zumo de pomelo.2

Inhibidores moderados de CYP3A

No es necesario un ajuste de dosis para pacientes tratados con un inhibidor de CYP3A4 moderado o débil. Sin embargo, se debe realizar una estrecha monitorización de los signos de toxicidad.2

Inductores potentes y moderados de CYP3A

La administración conjunta de abemaciclib con el inductor potente de CYP3A4 rifampicina disminuyó la concentración en plasma de abemaciclib en un 95 % y la concentración ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres en un 77 % de acuerdo al AUC0-∞. 2

Se debe evitar el uso concomitante de un inductor potente de CYP3A4 (incluyendo, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y Hierba de San Juan) debido al riesgo de disminuir la eficacia de abemaciclib.2

Loperamida

En sujetos sanos, la administración conjunta de una sola dosis de 8 mg de loperamida y una sola dosis de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la posología recomendada de 150 mg) dio como resultado un aumento de la potencia relativa ajustada en el AUC0-INF  del 12% para abemaciclib y sus metabolitos activos libres. Esto no se consideró clínicamente relevante.2

Hormonoterapia

En estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, no se observaron efectos clínicamente relevantes de fulvestrant, anastrozol, letrozol o exemestano en la farmacocinética de abemaciclib.1

Antiácidos

Dadas las características de solubilidad y unión a iones metálicos de abemaciclib, no se cree que los antiácidos afecten a su absorción oral.1

No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar el impacto de antiácidos como los bloqueadores de H2 y los inhibidores de la bomba de protones en la absorción de abemaciclib. Sin embargo, puesto que abemaciclib 200 mg es soluble en soluciones con un pH de hasta 6,8, es poco probable que la administración conjunta de antiácidos tenga algún efecto en la absorción y exposición de abemaciclib.1

Se realizó un estudio in vitro para evaluar el riesgo de interacción entre abemaciclib y los iones metálicos (magnesio, calcio, hierro, bismuto, zinc y aluminio) que suelen formar parte de la composición de los antiácidos. Abemaciclib no interactuó con ninguno de los iones metálicos que suelen formar parte de la composición de los antiácidos.1

Efecto de abemaciclib sobre otros agentes

Loperamida

En un estudio clínico de interacción de fármacos en sujetos sanos, la administración conjunta de una sola dosis de 8 mg de loperamida y una sola dosis de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la posología recomendada de 150 mg) dio como resultado un aumento de la potencia relativa ajustada en el AUC0-INF del 12% para abemaciclib y sus metabolitos activos, un aumento del 9 % en el AUC0-INF de loperamida y del 35 % en la Cmáx respecto a loperamida sola. Esto no se consideró clínicamente relevante.1

Metformina

En un estudio clínico de interacción de fármacos en sujetos sanos, la administración conjunta de una sola dosis de 1000 mg de metformina, sustrato clínicamente relevante de los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K, y una sola dosis de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la posología recomendada de 150 mg) dio como resultado un aumento de la metformina del 37 % en el AUC0-INF y del 22 % en la Cmáx respecto a metformina sola. Abemaciclib redujo el aclaramiento renal y la secreción renal de metformina en un 45 % y en un 62 % respectivamente, respecto a metformina en monoterapia, sin afectar a la tasa de filtración glomerular calculada según el aclaramiento de iohexol y la cistatina C sérica.1

Hormonoterapia

En un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama, no hubo interacción farmacocinética clínicamente relevante entre abemaciclib y anastrozol, fulvestrant, exemestano, letrozol o tamoxifeno.2

Se desconoce actualmente si abemaciclib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica y, por tanto, se recomienda a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales de acción sistémica añadir un método de barrera.1

Vías metabólicas CYP

En un ensayo clínico de fase 1 de interacción de fármacos, los pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico recibieron un combinado de medicamentos que contenía 4 sustratos sensibles a CYP en monoterapia y en combinación con abemaciclib.

Los sustratos de CYP del combinado de medicamentos incluyeron:

  • 0,2 mg de midazolam (CYP3A4)
  • 10 mg de S-warfarina (CYP2C9)
  • 30 mg de dextrometorfano (CYP2D6) y
  • 100 mg de cafeína (CYP1A2).4

No hubo cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de los sustratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4.1,4

Se observaron los siguientes resultados de farmacocinética.

  • El AUC0-inf de midazolam fue aproximadamente un 13 % menor y la Cmáx fue aproximadamente un 15 % menor cuando se administró midazolam en combinación con abemaciclib en comparación con cuando se administró únicamente midazolam.
  • No hubo diferencias significativas en la farmacocinética entre S-warfarina y dextrometorfano cuando se administraron en combinación con abemaciclib. 
  • El AUC0-inf de cafeína fue un 56 % mayor cuando se administró cafeína en combinación con abemaciclib en comparación con cuando se administró sola.4

El incumplimiento de la restricción de cafeína fue evidente en los datos antes y después de la administración del combinado de medicamentos, pero dada la variabilidad entre pacientes para el AUC de cafeína, el efecto observado para el AUC0-INF de cafeína no se considera clínicamente relevante.4

Estudios in vitro con transportadores

Abemaciclib y sus principales metabolitos activos inhiben los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K en concentraciones alcanzables a la dosis recomendada aprobada. El aumento de creatinina sérica observado en estudios clínicos con abemaciclib probablemente se deba a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través de OCT2, MATE1 y MATE2-K. Abemaciclib y sus principales metabolitos en concentraciones clínicamente relevantes no inhiben los transportadores de captación hepática OCT1, OATP1B1 y OATP1B3 ni los transportadores de captación renal OAT1 y OAT3.1

En un estudio in vitro, abemaciclib y sus principales metabolitos activos regularon a la baja el ARNm de varias isoformas de CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 y 3A5) y disminuyeron las actividades catalíticas de las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Los resultados no se tradujeron en interacciones farmacológicas clínicamente significativas. La falta de interacciones farmacológicas clínicamente significativas apunta a que se necesitan más estudios para comprender la regulación a la baja de las isoformas de CYP in vitro.4 

Abemaciclib es un sustrato de la P-gp y la BCRP. Abemaciclib y sus principales metabolitos activos no son sustratos de los transportadores de captación hepática OCT1, OATP1B1 o OATP1B3.1

Abemaciclib inhibe la P-gp y la BCRP. Se desconocen las consecuencias clínicas de este hallazgo en sustratos de P-gp y BCRP sensibles.1

Referencias bibliográficas

1Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

2Verzenios [resumen de las características del producto]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3Lexicomp Online™ Lexi-Drugs: Ketoconazole (topical). In: Lexi-Drugs, Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. Available at: http://online.lexi.com. Updated August 10, 2018. Accessed September 10, 2018.

4Turner PK, Hall SD, Chapman SC, et al. Abemaciclib does not have a clinically meaningful effect on pharmacokinetics of CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4 substrates in patients with cancer. Drug Metab Dispos. 2020;48(9):796-803. https://doi.org/10.1124/dmd.119.090092

Fecha última revisión: 19 de enero de 2022


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