Emgality® (galcanezumab): razones de discontinuación en los ensayos de fase 3 para la prevención de la migraña

Razones de la discontinuación

Ensayos de fase 3 controlados con placebo para la prevención de la migraña

Resumen de los ensayos de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo

Galcanezumab se ha investigado en estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos, para la prevención de

• migraña episódica (estudios EVOLVE-1 y EVOLVE-2), ^1,2 y

• migraña crónica (estudio REGAIN).³

Los estudios tuvieron una duración de

• 6 meses para la prevención de la migraña episódica,^1,2 y

• 3 meses para la prevención de la migraña crónica, con una fase de extensión abierta opcional de 9 meses de duración.³ 

Al inicio del tratamiento doble ciego se aleatorizó a los pacientes en una relación 2:1:1 al tratamiento con inyecciones subcutáneas mensuales de: 

• placebo

• galcanezumab 120 mg, con una dosis de carga de 240 mg, o

• galcanezumab 240 mg.^1-3 

• La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.⁴  Por favor, tenga en cuenta que, en esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración.

En estos estudios, el personal del centro de investigación administró las inyecciones con una jeringuilla precargada.^1-3,5

Distribución de los pacientes

Las tasas de finalización de la fase de tratamiento doble ciego en los pacientes que recibieron galcanezumab fueron

• del 82, 8% y del 87,7 % en los estudios EVOLVE-1 y EVOLVE-2, y

• del 95,3 % en el estudio REGAIN.^1-3

En los tres grupos de tratamiento de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN, la razón más frecuente de discontinuación del estudio fue el abandono del paciente.^1-3

La discontinuación fue más frecuente en los estudios de pacientes con migraña episódica que en los estudios de pacientes con migraña crónica, lo que era de esperar considerando que los estudios en migraña episódica tenían mayor duración (6 meses). Salvo esto, la distribución de los pacientes en las fases de tratamiento doble ciego fue similar en los 3 estudios.⁵

En los estudios EVOLVE-1 y EVOLVE-2 el 3,58 % de los pacientes que recibieron placebo y el 2,73 % de los que recibieron galcanezumab habían discontinuado en la visita 7 (mes 3) de la fase de tratamiento doble ciego por cualquier motivo.⁵

Las tasas de finalización de la fase de tratamiento doble ciego y las razones de discontinuación se presentan en la Tabla 1. Finalización de la fase de tratamiento doble ciego y razones que motivaron la discontinuación - EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN.

Tabla 1. Finalización de la fase de tratamiento doble ciego y razones que motivaron la discontinuación - EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN^1-3,5

Distribución	PBO N=433 n (%)	GMB 120 N=213 n (%)	GMB 240 N=212 n (%)	PBO N=461 n (%)	GMB 120 N=231 n (%)	GMB 240 N=223 n (%)	PBO N=558 n (%)	GMB 120 N=278 n (%)	GMB 240 N=277 n (%)
	EVOLVE-1			EVOLVE-2			REGAIN
Finalización del tratamiento DC	351 (81,06)	177 (83,10)	175 (82,55)	387 (83,95)	203 (87,88)	195 (87,44)	508 (91,04)	263 (94,60)	266 (96,03)a
Disc. en la fase DC	82 (18,94)	36 (16,90)	37 (17,45)	74 (16,05)	28 (12,12)	27 (12,11)b	49 (8,78)c	15 (5,40)	11 (3,97)d
Motivo de la discontinuación
Acontecimiento adverso	10 (2,31)	9 (4,23)	7 (3,30)	8 (1,74)	5 (2,16)	9 (4,04)	6 (1,08)	3 (1,08)	2 (0,72)
Falta de eficacia	10 (2,31)	1 (0,47)	2 (0,94)	6 (1,30)	1 (0,43)	1 (0,45)	5 (0,90)	0	0
Pérdida de contacto con el paciente	18 (4,16)	9 (4,23)	5 (2,36)	10 (2,17)	7 (3,03)	0d	10 (1,79)	4 (1,44)	1 (0,36)
Decisión del médico	7 (1,62)	3 (1,41)	2 (0,94)	4 (0,87)	0	2 (0,90)	2 (0,36)	1 (0,36)	1 (0,36)
Embarazo	2 (0,46)	1 (0,47)	3 (1,42)	1 (0,22)	2 (0,87)	0	2 (0,36)	2 (0,72)	0
Desviación del protocolo	2 (0,46)	2 (0,94)	2 (0,94)	5 (1,08)	2 (0,87)	1 (0,45)	6 (1,08)	1 (0,36)	0
Discontinuación decidida por el promotor	---	---	---	1 (0,22)	0	0	---	---	---
Abandono del paciente	33 (7,62)e	11 (5,16)e	16 (7,55)e	39 (8,46)e	11 (4,76)e	14 (6,28)e	13 (3,23)f	4 (1,44)f	7 (2,53)f

Siglas y abreviaturas: DC = doble ciego; GMB 120 = galcanezumab 120 mg; GMB 240 = galcanezumab 240 mg; disc. = discontinuación; PBO = placebo.

^a p <0,01 frente al placebo.

^b En el estudio EVOLVE-2, 1 paciente aleatorizado a la dosis de 240 mg interrumpió su participación de forma prematura (pérdida de contacto con el paciente), pero como la fecha de interrupción se notificó con posterioridad a la fecha límite para la inclusión de datos en el análisis, este paciente no se contabilizó entre las 27 interrupciones.

^c En el estudio REGAIN, 1 paciente aleatorizado a placebo interrumpió su participación de forma prematura (abandono por parte del paciente), pero como la fecha de interrupción se notificó con posterioridad a la fecha límite para la inclusión de datos en el análisis, este paciente no se contabilizó entre las 49 interrupciones.

^d p <0,05 frente al placebo.

^e Razones por las que el paciente decidió interrumpir el tratamiento: preocupaciones sobre los procedimientos del estudio, riesgos percibidos, problemas logísticos y el paciente se está mudando o se ha mudado.

^f Razones por las que el paciente decidió interrumpir el tratamiento: preocupaciones sobre los procedimientos del estudio/riesgos percibidos, problemas logísticos, el paciente se está mudando o se ha mudado, retirada del consentimiento, urgencia familiar, inyección demasiado dolorosa, acontecimiento adverso, visita no realizada, viaje al extranjero.

Nota: La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.⁴ En esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración. 

Estudio de seguridad abierto de fase 3

El estudio CGAJ fue un ensayo de seguridad, de fase 3, abierto, de 12 meses de duración, en el que se investigó galcanezumab en 270 pacientes con migraña episódica o crónica.⁶

Se aleatorizó a los pacientes en una relación al tratamiento con inyecciones subcutáneas mensuales de:

• galcanezumab 120 mg, con una dosis de carga de 240 mg, o

• galcanezumab 240 mg.⁶

La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.⁴

El personal del centro administró la dosis de carga de galcanezumab en la primera visita en la que se administró el tratamiento. El paciente o el cuidador administraron las inyecciones posteriores, tras revisar las instrucciones relativas a la autoadministración.^6,7 Galcanezumab se suministró como una solución inyectable en una jeringa precargada desechable o en un autoinyector con una dosis única de 1 ml.⁶

Distribución de los pacientes

En total, 210 pacientes (el 77,8 %) completaron el período de tratamiento abierto de 12 meses de duración. Las razones que motivaron la interrupción de la participación se muestran en la Tabla 2. Tasa de finalización del estudio y razones que motivaron la interrupción - estudio CGAJ.⁶

Tabla 2. Tasa de finalización del estudio y razones que motivaron la interrupción - estudio CGAJ^5,6

Distribución	GMB 120 mg N=135 n (%)	GMB 240 mg N=135 n (%)
Finalización del estudio	97 (71,9)	113 (83,7)a
Discontinuación	38 (28,1)	22 (16,3)a
Razón de la discontinuación
Acontecimiento adverso	7 (5,19)	6 (4,44)
Falta de eficacia	13 (9,63)	5 (3,70)
Pérdida de contacto con el paciente	7 (5,19)	4 (2,96)
Decisión del médico	1 (0,74)	0 (0,0)
Abandono del paciente	10 (7,41)b	7 (5,19)b

Siglas y abreviaturas: GMB = galcanezumab

^a p<0,05 frente a galcanezumab 120 mg.

^b Razones por las que el paciente decidió interrumpir el tratamiento: preocupaciones sobre los procedimientos del estudio, riesgos percibidos, problemas logísticos y que el paciente se está mudando o se ha mudado.

Nota: La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.⁴ En esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración. 

Indicación terapéutica

Galcanezumab está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.⁴

NOTA: La indicación de Emgality financiada por las autoridades españolas se restringe a su uso en pacientes con 8 o más días de migraña/mes (migraña episódica de alta frecuencia y en pacientes con migraña crónica) y tres o más fracasos de tratamientos previos utilizados a dosis suficientes durante al menos 3 meses, siendo uno de estos tratamientos toxina botulínica en el caso de migraña crónica.⁴

La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.⁴

Referencias

1. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

4. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

7. Stauffer VL, Sides R, Kielbasa W, Jin Y. Patient-reported experiences with self-injections using prefilled syringe and autoinjector devices in an open-label, long-term study of galcanezumab in patients with migraine. Poster presented at: American Headache Society (AHS) – 60^th Annual Meeting; June 28 – July 1, 2018; San Francisco, CA.