Emgality ® (galcanezumab)

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Emgality® (galcanezumab): mecanismo de acción en la prevención de la migraña

Galcanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 que se une al CGRP y, por lo tanto, previene su actividad biológica, sin bloquear el receptor.

Respuesta abreviada

El CGRP es un potente vasodilatador microvascular que se encuentra en todo el organismo y que desempeña un papel importante en numerosos procesos inflamatorios y relacionados con el dolor.1

El CGRP se encuentra en el sistema trigémino vascular y en regiones centrales del cerebro que se consideran importantes en la patogenia de la migraña.1

Concentraciones elevadas de CGRP en sangre se han asociado con ataques de migraña.2

Galcanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 que se une al CGRP, previniendo por tanto su actividad biológica.2

Galcanezumab se une al CGRP con una alta afinidad (KD = 31 pM) y una alta especificidad (> 10.000 veces vs péptidos relacionados como adrenomedulina, amilina, calcitonina e intermedina).2

Papel del CGRP en la migraña

El CGRP es

  • un péptido de 37 aminoácidos que se encuentra habitualmente en los sistemas nerviosos periférico y central, y

  • que se considera un potente vasodilatador microvascular.1,3,4

Tiene una potencia aproximada de

  • 10 veces mayor que la de las prostaglandinas más potentes, y

  • entre 10 y 100 veces mayor que la de la acetilcolina y la de la sustancia P (un neuropéptido).1

El neuropéptido CGRP ejerce distintas acciones fisiológicas, por ejemplo, sobre los procesos de regulación cardiovascular y de otro tipo, por ejemplo, la inflamación neurogénica, el dolor y la migraña. Se cree que la patogenia de la migraña está asociada con la activación del sistema trigémino vascular. El CGRP está presente en todo el sistema trigémino vascular y al activarse se libera de los nervios del ganglio del trigémino.1

Distintos hallazgos clínicos y experimentales han subrayado el papel del CGRP en la migraña, entre otros,

  • el aumento de la concentración de CGRP en la sangre de la vena yugular durante los episodios espontáneos de migraña

  • el hecho de que la infusión i.v. de CGRP recombinante humano desencadene un episodio de migraña en pacientes que sufren de migraña

  • la concentración sérica de CGRP se inhibió con la administración de triptanes, y

  • pequeñas moléculas antagonistas del receptor de CGRP fueron eficaces en el alivio de la cefalea migrañosa aguda en los estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo.5

El neuropéptido CGRP existe como α-CGRP y β-CGRP. La forma α-CGRP se asocia principalmente con las neuronas sensitivas y se cree que desempeña el papel principal en la patogenia de la cefalea migrañosa.1,4,6

Mecanismo de acción de galcanezumab

Galcanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 que

  • se une al CGRP y, por lo tanto,

  • previene su actividad biológica. 2

Galcanezumab se une al CGRP con alta

  • afinidad (KD = 31 pM) y

  • alta especificidad (> 10,000- 000 veces vs péptidos relacionados como adrenomedulina, amilina, calcitonina e intermedina. 2

Cuando se administra galcanezumab, las premisas son

  • que el CGRP se unirá a galcanezumab, y

  • que disminuirá la cantidad de CGRP libre disponible para interaccionar con los receptores del CGRP.7

Se espera que el CGRP unido a galcanezumab presente las mismas características de distribución que galcanezumab, lo que se traduce en

  • un aclaramiento menor que el CGRP libre, y

  • un aumento de la concentración total del CGRP con la administración de galcanezumab.7

En los estudios de fase 3, controlados con placebo, doble ciego, para la prevención de la migraña,8-10 las concentraciones totales de CGRP aumentaron, tras la administración de galcanezumab, en pacientes con migraña episódica o crónica, en comparación con placebo. Esto era indicativo de que el anticuerpo:

  • se unía al CGRP, y

  • ralentizaba el aclaramiento del CGRP unido a él.7,11

De acuerdo con la constante de disociación para la interacción CGRP/galcanezumab determinada experimentalmente, la unión de galcanezumab al CGRP es lentamente reversible. Sin embargo, considerando la rápida constante de asociación para la unión, es probable que el CGRP liberado se vuelva a unir rápidamente a otro anticuerpo diferente.3

Al ser una macromolécula, galcanezumab no atraviesa la barrera hematoencefálica de forma apreciable. Por tanto, se cree que galcanezumab actúa periféricamente en estructuras relacionadas con la patogenia de la migraña, incluido el ganglio del trigémino.6,12,13

Referencias

1. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

2. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3. Benschop RJ, Collins EC, Darling RJ, et al. Development of a novel antibody to calcitonin gene-related peptide for the treatment of osteoarthritis-related pain. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(4):578-585. http://dx.doi.org/10.1016/j.joca.2014.01.009

4. Conner DL, Hay SG, Howitt K, et al. Interaction of calcitonin-gene-related peptide with its receptors. Biochem Soc Trans. 2002;30(4):451-455. http://dx.doi.org/10.1042/bst0300451

5. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13(9):885-892. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70128-0

6. Giamberardino MA, Affaitati G, Curto M, et al. Anti-CGRP monoclonal antibodies in migraine: current perspectives. Intern Emerg Med. 2016;11(8):1045-1057. http://dx.doi.org/10.1007/s11739-016-1489-4

7. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

8. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

9. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

10. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

11. Kielbasa W. Assessment of pharmacokinetics, target engagement and immunogenicity in patients with migraine administered galcanezumab, and anti-CGRP antibody. Poster presented at: 60th Annual Meeting of the American Headache Society (AHS): June 28 - July 1, 2018; San Francisco, CA.

12. Nakano M, Uenaka K, Kielbasa W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of LY2951742 (galcanezumab), a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Poster presented at: the International Association of the Study of Pain (IASP)-World Congress on Pain Annual Meeting; September 26-30, 2016; Yokohama, Japan.

13. Johnson K, Johnson MP, Ellis B, et al. Peripheral and central distribution of the CGRP neutralizing antibody [125I]-LY2951742 in male rats [abstract]. Headache. 2016;56(suppl 1):67:PS41. http://dx.doi.org/10.1111/head.12832

Glosario

CGRP = péptido asociado al gen de la calcitonina

IgG4 = inmunoglobulina G (subclase) 4

i.v. = por vía intravenosa

KD = constante de disociación

Fecha última revisión: 2019 M02 18

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