Emgality ® (galcanezumab)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Emgality® (galcanezumab): Dolor en la zona de inyección

Los acontecimientos adversos en la zona de inyección fueron los notificados con mayor frecuencia en los estudios de fase 3. La mayoría de los acontecimientos presentaron carácter leve o moderado y no provocaron la interrupción del tratamiento.

Información sobre los acontecimientos en la zona de inyección

El dolor en la zona de inyección y las reacciones en la zona de inyección son las reacciones adversas más frecuentes de galcanezumab

  • El 10,1 % y el 11,6 % de los pacientes que recibieron las dosis de 120 mg y 240 mg de galcanezumab notificaron dolor en el lugar de inyección, respectivamente.

  • El 9,9 % y el 14,5 % de los pacientes que recibieron las dosis de 120 mg y 240 mg de galcanezumab notificaron reacciones en el lugar de inyección, respectivamente.1

  • La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.1 Por favor, tenga en cuenta que, en esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración.

En lo que respecta a las reacciones en la zona de inyección, los términos que se notificaron con mayor frecuencia (≥ 1 %) fueron:

  • Reacción en la zona de inyección

  • Eritema en la zona de inyección

  • Prurito en la zona de inyección

  • Hematoma en la zona de inyección

  • Inflamación en la zona de inyección.1

La mayoría de los acontecimientos relacionados con la zona de inyección fueron de leves a moderados, y menos del 0,5% de los pacientes expuestos a galcanezumab durante los ensayos fase 3 abandonaron el tratamiento debido a una reacción en la zona de inyección.1

La mayoría de las reacciones en la zona de inyección se notificaron en el plazo de 1 día y se resolvieron en una media de 5 días. En el 86% de los pacientes que notificaron dolor en la zona de inyección, el acontecimiento se produjo en 1 hora tras la inyección y se resolvió en una media de 1 día.1

Un uno por ciento de los pacientes expuestos a galcanezumab durante los ensayos fase 3 experimentó dolor intenso en la zona de inyección.1

Descripción del conjunto de análisis

Los AA en el lugar de inyección se evaluaron en los estudios de galcanezumab de fase 3, en concreto:

  • en 2 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de prevención de la migraña episódica, de 6 meses de duración (EVOLVE-1 y EVOLVE-2)2,3

  • en 1 estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de prevención de la migraña crónica, de 3 meses de duración, con una fase de prolongación opcional abierta de 9 meses de duración (REGAIN),4 

  • en 1 estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de prevención de la migraña crónica, de 3 meses de duración, con una fase de prolongación opcional abierta de 3 meses de duración, en pacientes con migraña episódica o crónica que no se hubieran beneficiado de otros tratamientos preventivos previos para la migraña (CONQUER), y5,6

  • en un estudio de seguridad abierto, de 12 meses de duración, en pacientes con migraña episódica o crónica (CGAJ).7

Nota: La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.1 En esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración. 

Por otra parte, también se resumen los AA en el lugar de inyección en un estudio de fase 2, doble ciego, controlado con placebo, de 6 meses de duración, en pacientes japoneses con migraña episódica (estudio CGAN).8

En el conjunto de análisis a largo plazo que se comenta a continuación se incluyen pacientes que recibieron galcanezumab en:

  • la fase doble ciego y la fase de prolongación abierta del estudio REGAIN (del mes 0 al mes 12), y

  • el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración, CGAJ.9

En los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CONQUER, CGAJ y CGAN se observaron diferencias en función del dispositivo utilizado y de quién administró las inyecciones, según se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Dispositivo y administración de la inyección en los estudios de prevención de la migraña con galcanezumab

En el estudio...

Los pacientes recibieron...

Las inyecciones s.c. a se administraron...

Con un volumen de...

Por...

Usando como dispositivo una...

EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN2-4,10

2 inyecciones s.c.b

mensualmente

1 mlc

personal del centro de investigación

jeringa precargada

CGAJ7,11

1 o 2 inyecciones s.c.d

mensualmente

1 mlc

el pacientee

jeringuilla precargada o autoinyectorf

CONQUER4,6

1 o 2 inyecciones s.c.g

mensualmente

1 mlc

personal del centro de investigación

jeringuilla precargada

CGAN8,10

1 o 2 inyecciones s.c.b

mensualmente

1 mlc

personal del centro de investigación

jeringuilla precargada

Abreviatura: s.c. = subcutánea.

a Los posibles lugares de inyección incluyeron el abdomen, el muslo, el brazo y los glúteos.

b Estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN y CGAN: los pacientes recibieron 2 inyecciones de 1 ml por vía subcutánea en cada visita. Los pacientes recibieron 120 mg de galcanezumab (2 inyecciones de galcanezumab [dosis de carga de 120 mg en la primera visita de administración, seguida de 1 inyección de galcanezumab 120 mg y de placebo en el resto de visitas de administración posteriores]), 240 mg de galcanezumab (2 inyecciones de galcanezumab 120 mg) o placebo (2 inyecciones del placebo).

c Cada inyección fue de 1 ml.

d CGAJ: Los pacientes aleatorizados a galcanezumab 120 mg recibieron una dosis de carga inicial de 240 mg (2 inyecciones s.c. de 120 mg, cada una de ellas de 1 ml) y 1 inyección de 120 mg en cada visita de administración posterior. Los pacientes aleatorizados a galcanezumab 240 mg recibieron 2 inyecciones s.c. de 120 mg en cada visita de administración.

e El personal del centro de investigación administró la primera inyección. El paciente o su cuidador comenzaron a administrar las inyecciones a partir de la segunda visita de administración de las inyecciones, una vez que el personal del centro hubo administrado la dosis de carga y se hubieran revisado las instrucciones de uso para que el paciente o el cuidador pudieran administrárselas.

f Los pacientes pasaron de utilizar una jeringuilla precargada a un dispositivo autoinyector. El cambio de dispositivo se produjo una vez que todos los pacientes hubieron completado al menos 9 meses del estudio y, en el estudio CGAJ, 179 pacientes recibieron ≥1 dosis de galcanezumab con el autoinyector. Los pacientes recibieron el medicamento con el autoinyector durante un período de hasta 3 meses.

g CONQUER: Al inicio del tratamiento doble ciego, los pacientes recibieron galcanezumab 120 mg (2 inyecciones de galcanezumab [dosis de carga de 120 mg en la primera visita de administración, seguida de 1 inyección de galcanezumab 120 mg en el resto de visitas de administración posteriores]) o placebo (2 inyecciones de placebo en la primera visita de inyección, seguidas de 1 inyección de placebo en las visitas de administración posteriores). Al inicio del tratamiento abierto, todos los pacientes recibieron 2 inyecciones para posibilitar que la dosis de carga de 240 mg de galcanezumab del mes 3 se administrara de forma enmascarada. En particular, los pacientes aleatorizados al placebo durante el tratamiento doble ciego recibieron una dosis de carga de galcanezumab 240 mg, y los pacientes aleatorizados a galcanezumab durante el tratamiento doble ciego recibieron 1 inyección de galcanezumab 120 mg y 1 inyección del placebo.

Prevención de la migraña: Notificaciones de dolor en el lugar de la inyección aparecidas durante el tratamiento

Incidencia del dolor en la zona de inyección

El dolor en el lugar de inyección fue el AAAT que se notificó con mayor frecuencia en:

  • los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN, y su incidencia fue similar en los pacientes que recibieron galcanezumab (10,9 %) o placebo (9,5 %) (Tabla 2), y

  • en el análisis a largo plazo que comprende el estudio abierto CGAJ y la fase de tratamiento abierto del estudio REGAIN (8,1 % datos de galcanezumab agrupados).9 

Durante el tratamiento doble ciego, el dolor en el lugar de inyección se notifico en un mayor porcentaje de pacientes

  • en el grupo del placebo, en comparación con el grupo de galcanezumab en el estudio CONQUER (Tabla 3), y

  • en los grupos de tratamiento con galcanezumab, en comparación con el grupo del placebo, en el estudio CGAN (Tabla 4).8,10

Tabla 2. Resumen de los AA relacionados con el lugar de inyección durante el tratamiento doble ciego de fase 3: EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN9,10

Acontecimientoab

PBO
N=1451
n (%)

GMB 120 mg
N=705
n (%)

GMB 240mg
N=730
n (%)

GMB (datos agrupados)
N=1435
n (%)

Pacientes con ≥1 AAAT

183 (12,6)

128 (18,2)c

166 (22,7)cd

294 (20,5)c

Dolor en el lugar de inyección

138 (9,5)

71 (10,1)

85 (11,6)

156 (10,9)

Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; GMB = galcanezumab; MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico; PBO = placebo.

a Se analizaron todos los AA incluidos en el término de nivel alto "reacciones en el lugar de inyección" del diccionario MedDRA, versión 19.1.

b Término preferente.

c p<0,001 frente al placebo.

d p=0,033 frente a GMB 120 mg.

Tabla 3. Resumen de los AA en el lugar de inyección: estudio CONQUER5,6,10

 

PBO
N=230
n (%)

GMB 120 mg
N=232
n (%)

GMB 120 mg
N=457
n (%)

Acontecimientoab

Fase de tratamiento doble ciego

Fase de tratamiento doble ciego

Fase de tratamiento abiertoc

Pacientes con ≥1 AAAT

23,0 (10,0)

16 (6,9)

50 (10,9)

Dolor en el lugar de inyección

13 (5,7)

5 (2,2)

20 (4,4)

Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; GMB = galcanezumab; MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico; PBO = placebo.

a Término preferente.

b Los acontecimientos adversos en el lugar de inyección se definieron utilizando los términos de nivel alto del MedDRA versión 22.0 de "reacciones en el lugar de inyección."

c Población de pacientes que recibieron galcanezumab: pacientes que recibieron tratamiento con galcanezumab durante un período de hasta 6 meses, además de los pacientes que recibieron el placebo en la fase de tratamiento doble ciego y galcanezumab durante el tratamiento abierto.

Tabla 4. Resumen de los AA relacionados con el lugar de inyección: estudio de fase 2 en pacientes japoneses8,10

Acontecimientoab

PBO
N=230
n (%)

GMB 120 mg
N=115
n (%)

GMB 240 mg
N=114
n (%)

Pacientes con ≥1 AAAT

13 (5,7)

30 (26,1)c

45 (39,5)dc

Pacientes con ≥1 AAAT, salvo el dolor en el lugar de inyección

12 (5,22)

27 (23,5)c

43 (37,7)dc

Dolor en el lugar de inyección

3 (1,3)

7 (6,1)e

8 (7,0)e

Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; GMB = galcanezumab; MedDRA = diccionario médico para actividades de registro farmacéutico; PBO = placebo. 

a Término preferente.

b Los acontecimientos adversos en el lugar de inyección se definieron utilizando los términos de nivel alto del MedDRA versión 21.1 de "reacciones en el lugar de inyección."

c p<0,001 frente a placebo.

d p<0,05 frente a GMB 120 mg.

e p<0,05 frente a placebo.

Acontecimientos adversos graves e interrupciones

No se notificaron acontecimientos de "dolor en el lugar de la inyección" como AAG en ninguno de los estudios (EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CONQUER, CGAJ, o CGAN).7,9,10

Durante el tratamiento doble ciego de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN, 1 paciente que recibió galcanezumab interrumpió el tratamiento por dolor en el lugar de inyección (de intensidad moderada).9

Ni en los estudios CONQER o CGAN, ni en el análisis a largo plazo del tratamiento abierto se observaron interrupciones por la presencia de dolor en el lugar de inyección.10

Caracterización del dolor en el lugar de inyección

Los casos de dolor en el lugar de inyección notificados durante el tratamiento doble ciego de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN:

  • se notificaron como "escozor en el lugar de inyección" en el 50 % de los casos,

  • la mayoría presentó intensidad leve o moderada,

  • se produjeron en el transcurso de los 60 minutos posteriores a la inyección en >84 % de los pacientes y

  • en promedio, se resolvieron en 1,4 días.9 

El porcentaje de pacientes que notificaron dolor intenso en el lugar de inyección en los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN fue similar entre los pacientes tratados con galcanezumab y el placebo (1,1 % y 1,2 %, respectivamente).9

No se notificó ningún caso de dolor intenso en el lugar de inyección durante el tratamiento doble ciego de los estudios CONQUER y CGAN. La mayoría de los acontecimientos se produjeron durante la administración de la inyección y se resolvieron espontáneamente.8,10

Durante el tratamiento abierto, los AAAT graves de dolor en el lugar de inyección se produjeron sobre todo el día de la inyección, y los notificaron:

  • 4 pacientes (0,9 %) del estudio CONQUER,

  • 5 pacientes (1,9 %) del estudio CGAJ y

  • 21 pacientes (2,1 %) del estudio REGAIN.10

Reacciones en el lugar de inyección en función de la presencia de anticuerpos antifármaco

En un análisis a posteriori de los datos de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN y CGAJ no se observaron indicios de que los AA en el lugar de inyección en los pacientes tratados con galcanezumab se debieran a la aparición de anticuerpos antifármaco durante el tratamiento. Ningún AA específico en el lugar de la inyección se notificó exclusivamente en los pacientes que durante el tratamiento presentaron AAF.9,12

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

Hasta el 27 de marzo de 2020, el término de MedDRA de dolor en el lugar de inyección se había notificado con poca frecuencia en la base de datos de AA notificados espontáneamente de Lilly. "Con poca frecuencia" se define como un acontecimiento adverso que se notifica con una incidencia estimada ≥0,1 % y <1 %, de acuerdo con la información del sistema de notificación.10

Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.13

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a

  • la ausencia de una población de control,

  • la infranotificación o el sesgo de notificación y

  • la falta de información o la presencia de información incompleta relativa a los antecedentes médicos o los medicamentos.13

Prevención y tratamiento del dolor en el lugar de inyección

Entre las prácticas seguras para la administración de las inyecciones s.c. se incluyen:

  • mantener el medicamento a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la inyección,

  • lavarse las manos,

  • limpiar y secar el lugar de inyección antes de esta,

  • alternar los lugares de inyección,

  • no administrar la inyección en zonas donde la piel esté dura o dolorosa a la palpación, o presente hematomas o enrojecimiento y 

  • no masajear ni frotar el lugar de inyección tras la administración de esta.14,15

Medidas para mejorar la comodidad del paciente

En el estudio CONQUER se instó al personal a aplicar medidas para mejorar la comodidad del paciente, como la aplicación de compresas frías, bolsas de hielo o crema anestésica tópica en el lugar de la inyección antes o después de esta, de acuerdo con su criterio clínico y según fuera necesario.10 

El porcentaje de pacientes en los que se aplicaron medidas para aumentar su comodidad en torno al momento de la inyección fue bajo y similar entre los grupos de tratamiento durante el tratamiento doble ciego: Tabla 5. La medida que se instauró con mayor frecuencia para mayor comodidad del paciente fue la aplicación de una bolsa de hielo.10

Tabla 5. Medidas aplicadas en el lugar de inyección para mayor comodidad del paciente durante el tratamiento doble ciego: CONQUER10

 

PBO
M=916
n (%)

GMB 120 mg
M=918
n (%)

Medidas para aumentar la comodidad antes de la inyección

12 (1,3)

15 (1,6)

Bolsa de hielo

10 (1,1)

15 (1,6)

Compresa fría

2 (0,2)

0 (0,0)

Anestesia tópica o crema analgésica

0 (0,0)

0 (0,0)

Medidas para aumentar la comodidad después de la inyección

23 (2,5)

29 (3,2)

Bolsa de hielo

19 (2,1)

27 (2,9)

Compresa fría

4 (0,4)

2 (0,2)

Anestesia tópica o crema analgésica

0 (0,0)

0 (0,0)

Siglas y abreviaturas: GMB = galcanezumab; M = número de inyecciones utilizadas para la población de análisis; PBO = placebo.

Si bien en los protocolos de los estudios de fase 3 EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN y CGAJ para la prevención de la migraña o CGAL y CGAM para la cefalea en racimos) no se indicó cómo tratar los AA en el lugar de inyección, tampoco se prohibió la administración de medicamentos previos.10

Se permitió la administración de medicamentos concomitantes, entre otros, paracetamol y AINE. No se prohibió la administración de otros medicamentos concomitantes, como corticoesteroides tópicos y antihistamínicos tópicos u orales. No se permitió la administración de corticoesteroides orales.10

Los investigadores de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2, REGAIN, CGAJ, CGAL y CGAM eran responsables de decidir el tratamiento de los AA en el lugar de inyección.10 La decisión de administrar medicamentos antes de la inyección de galcanezumab competía al médico prescriptor.

Indicación terapéutica

Galcanezumab está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.1

NOTA: La indicación de Emgality financiada por las autoridades españolas se restringe a su uso en pacientes con 8 o más días de migraña/mes (migraña episódica de alta frecuencia y en pacientes con migraña crónica) y tres o más fracasos de tratamientos previos utilizados a dosis suficientes durante al menos 3 meses, siendo uno de estos tratamientos toxina botulínica en el caso de migraña crónica.1

La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial. 1

Referencias

1. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

3. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Detke HC, Reuter U, Lucas C, et al. Galcanezumab in patients with treatment-resistant migraine: results from the open-label phase of the CONQUER phase 3 trial. Poster presented at: 14th European Headache Federation (EHF Virtual); June 29-July 2, 2020.

6. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Sakai F, Ozeki A, Skljarevski V. Efficacy and safety of galcanezumab for prevention of migraine headache in Japanese patients with episodic migraine: a phase 2 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. Published online July 16, 2020. http://dx.doi.org/10.1177/2515816320932573

9. Stauffer VL, Wang S, Bonner J, et al. Evaluation of injection-site-related adverse events with galcanezumab: a post hoc analysis of phase 3 studies in participants with migraine. BMC Neurology. 2020;20(1):194. https://doi.org/10.1186/s12883-020-01775-4

10. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

11. Stauffer VL, Sides R, Lanteri-Minet M, et al. Comparison between prefilled syringe and autoinjector devices on patient-reported experiences and pharmacokinetics in galcanezumab studies. Patient Prefer Adherence. 2018;12:1785-1795. http://dx.doi.org/10.2147/ppa.s170636

12. Martinez JM, Hindiyeh N, Anglin G, et al. Assessment of immunogenicity from galcanezumab phase 3 trials in patients with episodic or chronic migraine. Cephalalgia. 2020;40(9):978-989. https://doi.org/10.1177/0333102420920642

13. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

14. Ogston-Tuck S. Subcutaneous injection technique: an evidence-based approach. Nurs Stand. 2014;29(3):53-58. http://dx.doi.org/10.7748/ns.29.3.53.e9183

15. Emgality [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2019.

Glosario

AA = acontecimiento adverso

AAF = anticuerpos anti-fármaco

AAG = acontecimiento adverso grave

AINE = antiinflamatorio no esteroideo

s.c. = por vía subcutánea

TEAE = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (por sus siglas en inglés "treatment-emergent adverse event")

TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición

Fecha última revisión: 2020 M07 31


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