Emgality® (galcanezumab): casos de estreñimiento en los ensayos clínicos

Resumen

El estreñimiento es una reacción adversa frecuente con galcanezumab. El 1,0 % y el 1,5 % de los pacientes que recibieron 120 mg y 240 mg de galcanezumab, respectivamente, lo notificaron.¹

Los casos de estreñimiento notificados en los ensayos clínicos:

• no siguieron ningún patrón de aparición respecto al momento de inyección y

• presentaron intensidad leve o moderada (no se notificó ningún acontecimiento grave).²

Hasta el 27 de septiembre del 2020, en la base de datos de AA notificados de forma espontánea de Eli Lilly and Company el término de MedDRA "estreñimiento" se ha notificado con poca frecuencia (≥0,1% y <1%).²

Casos de estreñimiento en los estudios de fase 3 para la prevención de la migraña

En el Apéndice puede encontrar información sobre el programa de desarrollo clínico de galcanezumab. Los acontecimientos de estreñimiento para cada población se resumen a continuación por separado.

Incidencia y caracterización de los acontecimientos de estreñimiento

En la Tabla 1 se resumen la incidencia y la gravedad de los acontecimientos de estreñimiento durante la fase de tratamiento doble ciego de los estudios de galcanezumab para la prevención de la migraña.

Los casos de estreñimiento notificados

• no siguieron ningún patrón de aparición respecto al momento de inyección y

• presentaron intensidad leve o moderada (no se notificó ningún acontecimiento grave).²

Ningún paciente abandonó debido al estreñimiento.² Sin embargo, en el estudio CONQUER, un paciente del grupo de galcanezumab reportó un acontecimiento de estreñimineto de gravedad moderada tras completar el período de tratamiento a doble ciego y optó por no continuar en el período abierto del estudio debido a esto.

Tabla 1. Resumen de los acontecimientos de estreñimiento aparecidos durante los periodos de tratamiento de los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN: fases de tratamiento doble ciego^2,3

	PBO N=1451 n (%)	GMB 120 mg N=705 n (%)	GMB 240 mg N=730 n (%)
Incidencia	8 (0,6)	7 (1,0)	11 (1,5)a
Intensidad	---	---	---
Leve	4 (0,3)	2 (0,3)	5 (0,7)
Moderada	4 (0,3)	5 (0,7)	6 (0,8)
Grave	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)

Abreviaturas: GMB = galcanezumab; PBO = placebo.

^a p <0,05 frente al placebo.

En el estudio CONQUER, los acontecimientos de estreñimiento los notificaron:

• 5 pacientes del grupo del placebo (el 2,17 %) y

• 5 pacientes del grupo de galcanezumab 120 mg (el 2,16 %).⁴

La mayoría de los casos presentaron carácter leve (4 de cada 5 casos en cada grupo de tratamiento). No se notificó ningún caso grave.²

En el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración se notificaron 2 acontecimientos de estreñimiento en el grupo de galcanezumab 120 mg (el 1,55 %), uno de carácter leve y otro de carácter moderado.²

Duración de los acontecimientos de estreñimiento aparecidos durante el tratamiento

La duración de los acontecimientos de estreñimiento por grupo de tratamiento se muestran en la Tabla 2.

Se consideró que el estreñimiento era persistente si se resolvía en >30 días.² Un mayor número de pacientes tratados con galcanezumab notificaron estreñimiento persistente (n=6) en comparación con el grupo de placebo (n=2). Tres pacientes en el grupo de galcanezumab 120 mg notificaron estreñimiento de leve a moderado que persistió durante > 90 días. Estos casos se resumen en la Tabla 3.

Tabla 2. Duración ^a de los acontecimientos de estreñimiento aparecidos durante el tratamiento: fase de tratamiento doble ciego²

Duración del AAAT	N	PBO (n)	GMB 120 mg (n)	GMB 240 mg (n)
≤7 días	10	4	0	6
>7 y ≤ 30 días	2	1	1	0
>30 y ≤60 días	4	2	1	1
>60 y ≤90 días	1	0	1	0
>90 días	3	0	3	0

Abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; GMB = galcanezumab; PBO = placebo.

^a La duración de los acontecimientos de estreñimiento aparecidos durante el tratamiento solo se calculó para los acontecimientos con una fecha de inicio y de finalización documentadas.

Tabla 3. Casos notificados de estreñimiento que persistieron >90 días²

Duración del estreñimiento	Término notificado para el acontecimiento adverso	Intensidad	Detalles
95 días	Estreñimiento intermitente	leve	Considerado no potencialmente relacionado según el investigador No se notificaron otros acontecimientos adversos  Se trató con Miralax y difenhidramina a demanda
138 días	Estreñimiento	leve	Considerado no potencialmente relacionado según el investigador También se notificaron diarrea y gastroenteritis en torno al mismo período Tomaba citalopram desde 2010
183 días	Estreñimiento	moderado	Considerado no potencialmente relacionado según el investigador No se notificaron otros acontecimientos adversos Recibió bisacodil a demanda para el estreñimiento.

En el estudio CONQUER, 5 de los acontecimientos no presentaban una fecha de finalización documentada, por lo que solo pudo determinarse la duración de 5 de los 10 acontecimientos notificados.² Los acontecimientos con una fecha de finalización documentada presentaron una duración de:

• 14 y 43 días en el grupo de galcanezumab, y

• entre 3 y 14 días en el grupo del placebo.²

En el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración, 2 casos de estreñimiento tuvieron una duración ≤7 días.²

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

Hasta el 27 de septiembre del 2020, en la base de datos de AA notificados de forma espontánea de Eli Lilly and Company el término de MedDRA "estreñimiento" se ha notificado con poca frecuencia. Por "acontecimiento adverso notificado de forma poco frecuente" se entiende un AA que se haya notificado con una incidencia estimada ≥0,1% y <1% de acuerdo con la información del sistema de notificación.²

Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.⁵

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a:

• la ausencia de una población de control,

• la infranotificación o sesgos en la notificación y

• la falta de información o información incompleta relativa a los antecedentes médicos o medicación concomitante de los pacientes.⁵

Plausibilidad biológica

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina

• se expresa ampliamente a lo largo del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico,⁶

• se localiza principalmente en las fibras sensitivas A-δ y C-δ y presenta una función doble (sensitiva [nocirreceptora] y eferente [efectora]).⁷

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sus receptores también se expresan ampliamente en el sistema digestivo y estudios en animales sugieren que el CGRP desempeña cierto papel modulador de la neurotransmisión, la movilidad y la secreción intestinales.^8,9 Estudios en roedores han demostrado que se producen alteraciones de la motilidad y las secreciones del tubo digestivo cuando se administran fármacos con actividad antagónica sobre el CGRP o sus receptores.^9,10

Un estudio en ratones que evaluaba el efecto de la inhibición del CGRP sobre el tránsito gastrointestinal mostró que:

• los anticuerpos frente al receptor del CGRP y las pequeñas moléculas antagonistas del receptor del CGRP inhibieron significativamente el tránsito gastrointestinal en el intestino grueso, y

• el anticuerpo dirigido al ligando CGRP no ejerció ningún efecto significativo.¹⁰

Por tanto, es plausible que en el ser humano la modulación de la función del CGRP pueda ejercer un efecto en el tubo digestivo

Referencias

1. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine clinical studies. BMC Neurol. 2020;20(1):25. https://doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7

4. Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9

5. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

6. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of migraine: A disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2015

7. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013

8. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene–related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017;158(4):543-559. http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000831

9. Cottrell GS, Alemi F, Kirkland JG, et al. Localization of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) in human gastrointestinal tract. Peptides. 2012;35(2):202-211. http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.03.020

10. Johnson K, Li X, Baolin L. Characterization of transit times in the large intestine of mice following treatment with a CGRP antibody, CGRP receptor antibody and a small molecule CGRP receptor antagonist. Neurology. 2020;94(15 suppl):1791. https://n.neurology.org/content/94/15_Supplement/1791

11. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

12. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

13. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

14. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

Glosario

CGRP = péptido relacionado con el gen de la calcitonina

GI = gastrointestinal

Apéndice

Programa clínico de galcanezumab en prevención de migraña

Galcanezumab se ha estudiado en la prevención de migraña.^4,11-14

Galcanezumab se ha estudiado en estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos, para la prevención de

• la migraña episódica (EVOLVE-1 y EVOLVE-2)^11,12

• la migraña crónica (REGAIN),¹³ y

• la migraña episódica o crónica que no se haya beneficiado de la administración previa de otras 2-4 categorías de medicamentos para la prevención de la migraña (CONQUER).⁴

Los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN fueron los estudios pivotales, y los resultados de seguridad se han integrado en un análisis combinado de 2886 pacientes adultos, de los que 1435 pacientes recibieron dosis mensuales de  galcanezumab (120 mg o 240 mg) por vía subcutánea.³

Los resultados del estudio CONQUER y del estudio de seguridad abierto de fase 3 se presentan de forma complementaria al análisis principal integral de los datos de seguridad. En el estudio CONQUER se reclutaron 462 pacientes adultos, 232 de los cuales recibieron dosis mensuales de galcanezumab 120 mg.⁴ En el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración 270 pacientes adultos recibieron dosis mensuales de galcanezumab (120 o 240 mg).¹⁴

Nota: La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.¹ Por favor, tenga en cuenta que, en esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración.