Cyramza ® (Ramucirumab)

Puede consultar la ficha técnica completa en el siguiente link: Ficha técnica Cyramza

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Cyramza® (ramucirumab): estado de BRAF en el estudio RAISE

En el estudio RAISE, 41 pacientes tuvieron tumores con mutación de BRAF.

Información de la ficha técnica

Cyramza, en combinación con FOLFIRI (irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con progresión de la enfermedad durante o tras terapia previa con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina.1

*La indicación de Cyramza en cáncer colorrectal metastásico está aprobada por las autoridades sanitarias españolas.  Actualmente no se dispone aún de la aprobación de la misma para su financiación por parte del Sistema Nacional de Salud.1

Diseño del estudio

RAISE fue un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluó el tratamiento con FOLFIRI más ramucirumab frente a FOLFIRI más placebo como tratamiento de segunda línea de pacientes con CCRm que habían experimentado progresión de la enfermedad durante la primera línea de tratamiento combinado con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 1:1 (estratificados según región geográfica, estado de mutación de KRAS y tiempo hasta progresión de la enfermedad tras el comienzo de la primera línea de tratamiento) para recibir perfusiones IV de FOLFIRI más ramucirumab 8 mg/kg (n = 536) o FOLFIRI más placebo (n = 536) cada 2 semanas.2

Análisis de BRAF

Métodos

La obtención de plasma y tejido tumoral fue obligatoria y se realizaron análisis para evaluar las correlaciones de los niveles iniciales de los marcadores individuales con los resultados clínicos. El estado de la mutación de KRAS se determinó antes de la aleatorización y los pacientes se clasificaron en 1 de 3 categorías.

  • Mutación BRAF,

  • mutación KRAS/NRAS o

  • gen BRAF/KRAS/NRAS común3

Se emplearon análisis de riesgos proporcionales de Kaplan-Meier y Cox para evaluar la OS y la PFS en los subgrupos RAS y RAF. Se empleó un diagrama de tallo y hojas de tiempo hasta el evento para evaluar la relaciones de OS y PFS con subgrupos de nivel VEGF-D dentro de los pacientes con mutaciones en RAF.3

Tabla 1.  Características demográficas e iniciales de los pacientes en el estudio RAISE por subgrupos3

Característica, % de pacientes

RAM + FOLFIRI 
(n = 20)

PBO + FOLFIRI
(n = 21)

RAM + FOLFIRI
(n = 285) 

PBO + FOLFIRI
(n = 294)

RAM + FOLFIRI
(n = 149)

PBO + FOLFIRI
(n = 143)

Mutación RAF

Mutación RAS

Gen común

Grupo de edad

65 años

30

48

45

38

39

44

70 años

20

29

23

24

18

23

Hombre

60

57

53

55

55

71

Región geográfica

Japón/Asia Oriental

10

5

19

15

22

22

Resto del mundo

90

95

81

85

78

78

Raza

Raza negra

0

5

3

3

3

1

Raza blanca

80

81

77

80

72

72

Otra

20

10

20

16

23

26

Sin datos

0

5

0

1

1

1

ECOG PS

0

65 

52

50

50

54

50

1

30

48

50

50

46

50

Sin datos

5

0

0

<1

0

0

Tiempo hasta progresión después del tratamiento de primera línea

<6 meses

35

52

22

22

27

26

6 meses

65

48

78

78

73

74

Estado de KRASa

Mutación

0

0

94

89

0

0

Gen común

100

100

6

11

100

100

Lateralidad de tumor colorrectal

Izquierda

35

29

62

60

74

76

Derecha

55

67

33

34

19

19

Sin datos

10

5

4

7

7

6

Nivel de VEGF-D plasmáticob 

Alto

65

67

50

45

53

58

Bajo

25

14

34

34

29

31

Sin datos

10

19

16

21

18

11

Nivel de CEA inicial

>10 μg/ml

65

43

68

67

60

68

10 μg/ml

35

52

27

27

30

27

200 μg/ml

15

10

22

22

15

18

<200 μg/ml

85

86

73

72

75

76

Sin datos

0

5

5

6

10

6

Abreviaturas: CEA = antígeno carcinoembrionario; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFIRI = 5-fluororuracil, leucovorino e irinotecán; PBO = placebo; PS = estado funcional; RAM = ramucirumab; VEGF-D = factor de crecimiento del endotelio vascular D. 

a Determinado antes de la aleatorización.

b Corte = 115 pg/ml.

Resultados

Eficacia

Los resultados de eficacia en los pacientes del estudio RAISE por subgrupo se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2.  Resultados de supervivencia en los pacientes del estudio RAISE por subgrupos3.

Resultado  

RAM + FOLFIRI 
(n = 20)

PBO + FOLFIRI
(n = 21)

RAM + FOLFIRI
(n = 285) 

PBO + FOLFIRI
(n = 294)

RAM + FOLFIRI
(n = 149)

PBO + FOLFIRI
(n = 143)

Mutación BRAF 

Mutación KRAS/NRAS

Gen BRAF/KRAS/NRAS común

Mediana de OS, meses

9,0 

4,2

12,9

11,5

16,2

15,5

HR (IC 95 %)

0,54 (0,25-1,13)

0,86 (0,71-1,04) 

 0,86 (0,64-1,14) 

Mediana de PFS, meses

5,7

2,7

5,7

4,3

5,7

5,7

HR (IC 95 %)

0,55 (0,28-1,08)

0,81 (0,68-0,97)

0,78 (0,61-1,00)

Abreviaturas: FOLFIRI = 5-fluororuracil, leucovorino e irinotecán; HR = hazard ratio; OS = supervivencia global; PBO = placebo; PFS = supervivencia libre de progresión; RAM = ramucirumab.

En los 41 pacientes con tumores con mutación de BRAF:

  • El efecto del tratamiento con ramucirumab frente al placebo fue más fuerte (OS HR 0,54) que en los otros subgrupos:

    • Mutación RAS: OS HR 0,86 y

    • gen RAS/RAF común: OS HR 0,86.

  • Los diagramas de tallos y hojas de tiempo hasta el acontecimiento para OS y PFS por subgrupo VEGF-D revelaron que el beneficio de ramucirumab en los pacientes con tumores con mutación de BRAF no parecía verse afectado por los niveles de VEGF-D.

Estos resultados deben interpretarse con precaución debido al tamaño reducido de la muestra.3

Seguridad

No se notificaron acontecimientos adversos por estado de mutación de BRAF. Todos los AAAT de cualquier grado que ocurrieron en ≥20 % de los pacientes de ambos grupos de tratamiento y los AAAT de grado ≥3 se presentan en la Tabla 3. Los acontecimientos adversos de grado ≥3 de especial interés se presentan en la Tabla 4.

Tabla 3. AAAT de cualquier grado que ocurrieron en ≥20% de los pacientes de ambos grupos de tratamiento y AAAT de grado ≥32,4

Acontecimiento adverso según NCI-CTC

Todos los grados

Grado ≥3

FOLFIRI + ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + placebo
(N = 528)

FOLFIRI + ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + placebo
(N = 528)

n

%

n

%

n

%

n

%

Neutropeniaab

311

58,8

241

45,6

203

38,4

123

23,3

Anemiab

86

16,3

110

20,8

8

1,5

19

3,6

Trombocitopeniab

150

28,4

72

13,6

16

3,0

4

0,8

Dolor abdominalb

140

26,5

139

26,3

18

3,4

19

3,6

Alopecia

155

29,3

165

31,3

NA

NA

NA

NA

Acontecimientos de sangrado/hemorragia

232

43,9

120

22,7

13

2,5

9

1,7

Estreñimiento

151

28,5

120

22,7

5

0,9

8

1,5

Apetito disminuido

198

37,4

144

27,3

13

2,5

10

1,9

Diarrea

316

59,7

271

51,3

57

10,8

51

9,7

Epistaxis

177

33,5

79

15,0

0

0

0

0

Fatigab

305

57,7

275

52,1

61

11,5

41

7,8

Hipertensiónb

138

26,1

45

8,5

59

11,2

15

2,8

Náuseas

262

49,5

271

51,3

13

2,5

14

2,7

Edema periférico

108

20,4

48

9,1

1

0,2

0

0

Estomatitis

163

30,8

110

20,8

20

3,8

12

2,3

Vómitos

154

29,1

144

27,3

15

2,8

13

2,5

Abreviaturas: FOLFIRI = irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; NA = no aplicable; NCI-CTC = Instituto nacional del cáncer - Criterios de terminología comunes para eventos adversos; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.

a La incidencia de neutropenia febril de cualquier grado fue del 4 % en el grupo de ramucirumab + FOLFIRI y del 3 % en el grupo de FOLFIRI + placebo.

b Categoría consolidada que consta de términos sinónimos preferentes del MedDRA o acontecimientos adversos de especial interés.

Tabla 4. Acontecimientos adversos de grado ≥3 de especial interés2,4

Acontecimiento adverso según NCI-CTC

FOLFIRI + ramucirumab
(N = 529)

FOLFIRI + placebo
(N = 528)

n

%

n

%

Enfermedad tromboembólica arteriala

4

0,8

6

1,1

Acontecimiento de sangrado/hemorragiaa

13

2,5

9

1,7

Insuficiencia cardiaca congestivaa

4

0,8

3

0,6

Hemorragia GIa

10

1,9

6

1,1

Perforación GIa

9

1,7

3

0,6

Hipertensióna

59

11,2

15

2,8

Reacción relacionada con la perfusióna

4

0,8

2

0,4

Daño hepático o insuficiencia hepática

26

4,9

21

4,0

Proteinuriaa

16

3,0

1

0,2

Fracaso renala

7

1,3

5

0,9

Enfermedad tromboembólica venosaa

22

4,2

11

2,1

Abreviaturas: FOLFIRI = irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo; GI = gastrointestinal; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; NCI-CTC = Instituto nacional del cáncer - Criterios de terminología comunes para eventos adversos.

a Categoría consolidada que consta de términos sinónimos preferentes del MedDRA o acontecimientos adversos de especial interés.

Referencias

1. Cyramza [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

3. Yoshino T, Obermannova R, Bodoky G, et al. Are BRAF-mutated metastatic colorectal cancer tumors more responsive to VEGFR-2 blockage? Analysis of patient outcomes by RAS/RAF mutation status in the RAISE study, a global, randomized, double-blind, phase III study. Poster presented at: 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI); January 18-20, 2018; San Francisco, CA.

4. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

Glosario

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

CCRm = cáncer colorrectal metastásico

FOLFIRI = irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo

HR = hazard ratio (cociente de riesgo)

IV = intravenoso

KRAS = virus del sarcoma de la rata Kirsten, por sus siglas en inglés 

OS = supervivencia global, por sus siglas en inglés

PFS = supervivencia libre de progresión, por sus siglas en inglés

VEGF-D = factor de crecimiento del endotelio vascular D, por sus siglas en inglés

Fecha última revisión: 2018 M01 18

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