Cyramza® (ramucirumab): diseño del estudio RELAY

Diseño del estudio

El ensayo RELAY se diseñó en tres partes (ver Figura 1)

• La Parte A (fase Ib) fue un ensayo de un solo grupo de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis inicial recomendada de la combinación de ramucirumab/erlotinib para la parte B.^1-3

• La inscripción de la parte B (fase III) se inició después de completar la toxicidad limitante de la dosis y seleccionar la dosis para la fase III.^1-3

• La parte C (cohorte exploratoria) está en curso y se lleva a cabo en pacientes de Asia oriental para evaluar ramucirumab más gefitinib y, tras la progresión, ramucirumab más osimertinib en pacientes con mutación T790 positiva.^1,3,4

En la Figura 1 se resume un diagrama del diseño completo de RELAY. Los detalles adicionales sobre el diseño del estudio de cada parte del estudio se resumen en las secciones siguientes.

Figura 1. Diseño del estudio RELAY: Partes A, B y C^1,3,4

Abreviaturas: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; PFS = supervivencia libre de progresión; PS = estado funcional; Q2W = cada 2 semanas; ITQ = inhibidor de la tirosina quinasa.

Parte A

Diseño del estudio

El ensayo RELAY (parte A) fue un ensayo de fase Ib, abierto, de un solo grupo de tratamiento en pacientes  no tratados previamente con CPNM metastásico positivo a la mutación EGFR. La inscripción prevista para la parte A fue de 12 pacientes (6 pacientes de Japón y 6 pacientes de América del Norte y Europa). Todos los pacientes tenían una mutación del EGFR de deleción del exón 19 o del exón 21 L858R y una puntuación ECOG PS de 0 o 1. Los pacientes recibieron tratamiento con erlotinib (150 mg/día) más ramucirumab (10 mg/kg cada 2 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se alcanzase una toxicidad inaceptable. Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad sobre la base de la evaluación de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante los primeros 2 ciclos de tratamiento (28 días aproximadamente). Uno de los 12 pacientes evaluables experimentó una TLD de grado 3 (ALT elevada). No se observaron toxicidades inesperadas y se recomendó la dosis inicial de ramucirumab de 10 mg/kg cada 2 semanas para la fase III del estudio. La parte A del estudio confirmó la seguridad y tolerabilidad de la dosis de ramucirumab de 10 mg/kg cada 2 semanas cuando se usa en combinación con 150 mg/día de erlotinib.^1,3 La toxicidad limitante de la dosis se definió como

• grado ≥3

  • trombocitopenia

  • neutropenia febril

  • toxicidad no hematológica excluida la anormalidad de los electrolitos, o

  • erupción

• grado 4

  • anemia

  • neutropenia que dura más de 7 días

  • hipertensión, o

  • proteína en orina elevada ≥3 g por 24 horas, o

• hipertensión refractaria.¹ 

Variables de valoración

La variable primaria de la parte A fue la seguridad y tolerabilidad de la dosis recomendada de ramucirumab para la parte B.¹ 

Parte B

Diseño del estudio

El ensayo RELAY (parte B) fue un ensayo fase III, global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo en pacientes (N = 449) no tratados previamente con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con mutaciones activadoras (deleción del exón 19 o exón 21(L858R)) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) al inicio del estudio. Los pacientes elegibles tenían ECOG PS 0 o 1. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en un ratio 1:1 (estratificados por sexo, región, tipo de mutación del EGFR y método de prueba del EGFR) para recibir tratamiento con erlotinib (150 mg/día) más ramucirumab (10 mg/kg cada 2 semanas; n = 224) o placebo (cada 2 semanas; n = 225) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.^2,5

Se excluyó a los pacientes con

• tratamiento previo para el CPNM en estadio IV,

• mutación del EGFR T790M conocida,

• enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa,

• metástasis del sistema nervioso central

• hipertensión no controlada,

• hemoptisis masiva,

• trastornos hemorrágicos significativos,

• evidencia de cavitación intratumoral o de invasión de grandes vasos sanguíneos por el cáncer,

• antecedentes de ATE dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción,

• insuficiencia cardiaca congestiva clínicamente relevante (clasificación de la New York Heart Association de II-IV), o

• anormalidades oftálmicas significativas de la superficie del ojo.^1,2

Variables de valoración

La variable primaria del estudio RELAY (parte B) fue

• SLP (evaluada por el investigador).²

Variables secundarias incluidas

• Supervivencia global

• Tasa de respuesta objetiva (evaluada utilizando RECIST v1.1),

• tasa de control de la enfermedad

• duración de la respuesta

• seguridad (evaluada con CTCAE v4.0),

• FC e inmunogenicidad de ramucirumab, y

• resultados notificados por el paciente (evaluados mediante LCSS y EQ-5D-5L).²

Análisis exploratorios preespecificados incluidos

• SLP2 (evaluada por el investigador), y

• análisis de biomarcadores.²

Parte C

Diseño del estudio

El ensayo RELAY (parte C) es una parte exploratoria en curso, abierta, con un solo grupo de tratamiento, de 2 períodos, del ensayo RELAY. El objetivo previsto de inscripción en la parte C es de 80 pacientes de las regiones de Asia oriental. La parte C está diseñada en 2 períodos para evaluar la eficacia y la seguridad de ramucirumab en combinación con

• gefitinib en pacientes sin tratamiento previo con CPNM metastásico con mutación del EGFR positiva (período 1), y

• osimertinib en pacientes con CPNM metastásico positivo para T790M cuya enfermedad haya progresado con ramucirumab más gefitinib (período 2).⁴

En el período 1, los pacientes recibirán tratamiento con gefitinib (250 mg/día) más ramucirumab (10 mg/kg cada 2 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En el período 2, los pacientes con T790M positivo recibirán tratamiento con osimertinib (80 mg/día) más ramucirumab (10 mg/kg cada 2 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.^1,3,4

Variables de valoración

La variable principal de la parte C es

• SLP de 1 año.⁴

Las variables secundarias incluyen

• SLP y

• SLP2.⁴

Los objetivos exploratorios de la parte C incluyen la evaluación de

• la eficacia y la seguridad de ramucirumab cuando se administra en combinación con

  • gefitinib en pacientes no tratados previamente con CPNM metastásico con mutación del EGFR positiva, o

  • osimertinib en pacientes con CPNM metastásico positivo para T790M cuya enfermedad haya progresado con ramucirumab más gefitinib en este estudio

• FC e inmunogenicidad de ramucirumab, y 

• resultados notificados por el paciente (evaluados mediante LCSS y EQ-5D-5L).⁴

Información sobre la indicación de la ficha técnica

Cyramza en combinación con erlotinib está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).⁵

La indicación de ramucirumab en cáncer de pulmón no microcítico en combinación con erlotinib en primera línea está aprobada por las autoridades sanitarias españolas. Actualmente no se dispone de la aprobación para su financiación por parte del Sistema Nacional de Salud.⁵

Referencias

1. Garon EB, Reck M, Paz-Ares L, et al. Treatment rationale and study design for the RELAY study: A multicenter, randomized, double-blind study of erlotinib with ramucirumab or placebo in patients With epidermal growth factor receptor mutation-positive metastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2017;18(1):96-99. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2016.05.023

2. Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30634-5

3. Reck M, Garon EB, Paz-Ares L, et al. Randomized, double-blind phase Ib/III study of erlotinib with ramucirumab or placebo in previously untreated EGFR-mutant metastatic non-small-cell lung cancer (RELAY): phase Ib results. Clin Lung Cancer. 2018;19(3):213-220. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2017.11.003

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Cyramza [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

ALT = alanina aminotransferasa 

ATE = acontecimiento tromboembólico arterial

CPNM = cáncer de pulmón no microcítico

CTCAE = criterios de terminología frecuente para reacciones adversas

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

EQ-5D-5L = cuestionario del estado de salud de cinco dimensiones y cinco niveles EuroQoL

FC = farmacocinético/a

LCSS = Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón

PS = estado funcional

RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos)

SLP = supervivencia libre de progresión

SLP2 = supervivencia libre de progresión desde la aleatorización hasta la progresión (o muerte) con tratamiento sistémico de segunda línea

TLD = toxicidad limitante de la dosis