Cyramza ® (Ramucirumab)

Puede consultar la ficha técnica completa en el siguiente link: Ficha técnica Cyramza

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

Cyramza® (ramucirumab): biomarcadores

Aún no se ha definido un biomarcador para determinar al paciente más apropiado para el tratamiento con ramucirumab.

Análisis de biomarcadores en el cáncer gástrico

Estudio REGARD

Diseño del estudio

El ensayo clínico REGARD fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, llevado a cabo en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de GEJ, metastásico o localmente avanzado, tratados previamente con terapia combinada a base de fluoropirimidina o platino con ECOG PS 0-1. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 2:1 (estratificados por pérdida de peso, región geográfica y ubicación del tumor primario) para recibir ramucirumab (8 mg/kg cada 2 semanas) más el mejor tratamiento de soporte (n = 238) o placebo (cada 2 semanas) más el mejor tratamiento de soporte (n = 117), hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada o muerte.1

Análisis de biomarcadores

Según los resultados positivos de eficacia de la monoterapia, el estudio REGARD proporcionó una base de datos clínica idónea para explorar los posibles biomarcadores candidatos

  • tumorales

    • HER2 y

    • VEGFR2, y

  • séricos

    • VEGF-C

    • VEGF-D

    • sVEGFR1, y

    • sVEGFR3

para la correlación con la SG y la SLP.2

El análisis exploratorio de biomarcadores candidatos de biopsias tumorales y suero no identificó un marcador predictivo significativo de la eficacia de ramucirumab.2

Estudio RAINBOW

Diseño del estudio

El ensayo clínico RAINBOW fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, llevado a cabo en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de GEJ, metastásico o irresecable y localmente avanzado, después de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia con platino y fluoropirimidina en primera línea o dentro de los 4 meses tras la última dosis de la misma, con o sin antraciclinas, y ECOG PS 0-1. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 1:1 (estratificados por región geográfica, cuantificación de la enfermedad y tiempo a la progresión con tratamiento en primera línea) para recibir ramucirumab (8 mg/kg en los días 1 y 15) más paclitaxel (80 mg/m2 en los días 1, 8 y 15) (n = 330) o placebo (días 1 y 15) más paclitaxel (80 mg/m2 en los días 1, 8 y 15) (n = 335) de un ciclo de 28 días, hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada o muerte.3

Análisis de biomarcadores

A fin de evaluar la relación entre los biomarcadores y la eficacia de ramucirumab, se recogieron muestras de plasma de los pacientes:

  • en el periodo basal

  • antes de la 4.ª perfusión

  • antes de la 7.ª perfusión, y

  • en la visita de seguimiento de los 30 días.4

Se evaluaron los siguientes biomarcadores:

  • VEGF-C

  • VEGF-D

  • sVEGFR1

  • sVEGFR2

  • sVEGFR3, y

  • factor de crecimiento placentario.4

Para cada biomarcador evaluado, se dividió a los pacientes en subgrupos con niveles altos o bajos del marcador. Ninguno de los biomarcadores evaluados demostró una relación predictiva con la eficacia de ramucirumab.4

Análisis de biomarcadores en cáncer colorrectal

Estudio RAISE

Diseño del estudio

RAISE fue un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluó el tratamiento con FOLFIRI más ramucirumab frente a FOLFIRI más placebo en el tratamiento de segunda línea de pacientes con CCRm que habían experimentado progresión de la enfermedad durante la primera línea de tratamiento combinado con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 1:1 (estratificados según región geográfica, estado de mutación de KRAS y tiempo hasta progresión de la enfermedad tras el comienzo de la primera línea de tratamiento) para recibir perfusiones IV de FOLFIRI más ramucirumab 8 mg/kg (n = 536) o FOLFIRI más placebo (n = 536) cada 2 semanas.5

Análisis de biomarcadores

Para realizar este análisis, se dividió a los pacientes de forma aleatoria y prospectiva en 2 grupos en un ratio 1:2: EM y CM. 

Se utilizó un ensayo sándwich monoclonal dual para evaluar el plasma que se recogió de sangre entera antes del ciclo 1 para evaluar el marcador:

  • VEGF-C

  • VEGF-D

  • sVEGFR-1

  • sVEGFR-2, y

  • sVEGFR-3.5,6

Se utilizaron muestras tumorales de archivo para evaluar VEGFR-2 por inmunohistoquímica.5,6

La evaluación de las poblaciones combinadas (EM + CM) reveló que la mediana de la SG en el grupo de FOLFIRI más ramucirumab en comparación con el grupo de FOLFIRI más placebo mostró una mejora de 2,4 meses en el subgrupo de VEGF-D alto (13,9 meses frente a 11,5 meses respectivamente; p = 0,0022), y una disminución de 0,5 meses en el subgrupo de VEGF-D bajo (12,6 meses frente a 13,1 meses respectivamente; p = 0,0344). Se observaron peores resultados entre los pacientes del grupo de FOLFIRI más placebo con VEGF-D alto (mediana de la SG 11,5 meses) en comparación con los pacientes con VEGF-D bajo (mediana de la SG 13,1 meses) con un HR = 1,42 (IC del 95 % 1,1- 1,8; p = 0,0025) de pronóstico.6 Los resultados de eficacia según los niveles de VEGF-D para las poblaciones ME y MC se resumen en Tabla 1. Resultados de eficacia según los niveles de VEGF-D.

Tabla 1. Resultados de eficacia según los niveles de VEGF-Da6

Resultado de eficacia

FOLFIRI + ramucirumab
(n = 270)

FOLFIRI + placebo
(n = 266)

FOLFIRI + ramucirumab
(n = 176)

FOLFIRI + placebo
(n = 172)

VEGF-D alto (≥115 pg/ml)

VEGF-D bajo (<115 pg/ml)

Mediana de SG, meses (IC del 95 %)

13,9 (12,5-15,6)

11,5 (10,1-12,4)

12,6 (10,7-14,0)

13,1 (11,8-17,0)

HR (IC del 95 %); valor p

0,73 (0,60-0,89); 0,0022

1,32 (1,02-1,70); 0,0344

Mediana de la SLP, meses (IC del 95 %)

6,0 (5,6-7,0)

4,2 (4,1-4,5)

5,4 (4,2-5,8)

5,6 (5,3-6,9)

HR (IC del 95 %); valor p

0,62 (0,52-0,74); <0,0001

1,16 (0,93-1,45); NS

Abreviaturas: FOLFIRI = irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo; HR = hazard ratio; NS = no significativo; SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión; VEGF-D = factor de crecimiento del endotelio vascular D.

a Incluye datos de la población del análisis exploratorio de marcadores y de la del análisis confirmatorio de marcadores.

Los AAAT más frecuentes de grado ≥3 en ambos grupos de tratamiento fueron diarrea, neutropenia, fatiga e hipertensión.6

Otros análisis de biomarcadores en los ensayos clínicos

Otros dos ensayos han recogido tejido y sangre para analizar posibles biomarcadores:

  • ensayo de fase III en tratamiento de segunda línea del CPNM7 y

  • ensayo aleatorizado de fase II en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico.8

Todavía no hay resultados disponibles.

Información del resumen de las características del producto

Las indicaciones de Cyramza en cáncer colorrectal metastásico y cancer de pulmón no microcitico están aprobada por las autoridades sanitarias españolas.  Actualmente no se dispone aún de la aprobación de las mismas para su financiación por parte del Sistema Nacional de Salud.9

Referencias

1. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61719-5.

2. Fuchs CS, Tabernero J, Tomášek J, et al. Biomarker analyses in REGARD gastric/GEJ carcinoma patients treated with VEGFR2-targeted antibody ramucirumab. Br J Cancer. 2016;115(8):974-982. https://doi.org/10.1038/bjc.2016.293.

3. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014a;15(11):1224-1235. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6

4. Van Cutsem E, Muro K, Cunningham D, et al. Biomarker analysis of second-line ramucirumab in patients with advanced gastric cancer from RAINBOW, a global, randomized, double-blind, phase 3 study [abstract]. Ann Oncol. 2016;27(suppl 2):ii120. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw198.07.

5. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70127-0

6. Tabernero J, Hozak RR, Yoshino T, et al. Analysis of angiogenesis biomarkers for ramucirumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer from RAISE, a global, randomized, double-blind, phase III study [published online December 7, 2017]. Ann Oncol. 2017[E-pub ahead of print]:mdx767-mdx767. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdx767.

7. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9944):665-673. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60845-X

8. Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab combined with FOLFOX as frontline therapy for advanced adenocarcinoma of esophagus, gastroesophageal junction, or stomach: randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial [abstract]. J Clin Oncol. 2014;32(supp 15):4004. https://meetinglibrary.asco.org/record/94629/abstract.

9. Cyramza [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Glosario

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

CCRm = cáncer colorrectal metastásico

CM = análisis confirmatorio de marcadores

CPNM = cáncer de pulmón no microcítico

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

EM = análisis exploratorio de marcadores

FOLFIRI = irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo

GEJ = unión gastroesofágica (gastroesophageal junction)

HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (human epidermal growth factor receptor 2)

HR = hazard ratio

IV = intravenoso/a

PS = estado funcional (performance status)

SG = supervivencia global

SLP = supervivencia libre de progresión

sVEGFR-1 = receptor tipo 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular soluble

sVEGFR-2 = receptor tipo 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular soluble

sVEGFR-3 = receptor tipo 3 del factor de crecimiento del endotelio vascular soluble

VEGF-C = factor de crecimiento del endotelio vascular C

VEGF-D = factor de crecimiento del endotelio vascular D

VEGFR-2 = receptor tipo 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular

Fecha última revisión: 2018 M03 01

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