Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuáles son los resultados de los estudios de fase 3 de baricitinib en pacientes con alopecia areata grave?

En los dos estudios de fase 3 en adultos con alopecia areata grave, baricitinib fue superior al placebo tras 36 semanas de tratamiento. Los resultados de seguridad concordaron con el perfil de seguridad de baricitinib.

ES_cFAQ_BAR400C_PHASE3_EFFICACY_SAFETY_AA
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es

Resumen del diseño de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2

Los estudios BRAVE-AA1 (NCT03570749) y BRAVE-AA2 (NCT03899259) fueron ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de baricitinib en pacientes adultos con alopecia areata (AA) grave.1

El estudio BRAVE-AA1 fue un ensayo de fase 2/3, y el estudio BRAVE-AA2 fue un ensayo de fase 3.1

Los criterios de selección, el criterio principal de valoración y los principales criterios secundarios de valoración para los períodos de tratamiento controlados con placebo de 36 semanas de duración de los estudios de fase 3 BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 eran idénticos1

El diseño de los estudios difería tras 52 semanas en los pacientes que respondían al tratamiento. En el estudio BRAVE-AA1, se incluyó un subestudio de retirada aleatorizada; mientras que en el estudio BRAVE-AA2 se incluyó un subestudio de disminución aleatorizada de la dosis.1

Diseño de los estudios* de fase 3 BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 hasta la semana 36 presenta un resumen del diseño del período de 36 semanas controlado con placebo de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2. En ambos estudios se aleatorizó a los pacientes en una relación 2:2:3 para recibir uno de los siguientes tratamientos una vez al día por vía oral

  • placebo,
  • baricitinib 2 mg, o
  • baricitinib 4 mg.1

Antes de la aleatorización se incorporó un período de lavado de los tratamientos sistémicos y tópicos de la AA para minimizar los efectos de confusión de los tratamientos previos.1,2

En este documento se presentan los datos de eficacia y seguridad durante el período controlado con placebo de 36 semanas de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2.

Diseño de los estudios* de fase 3 BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 hasta la semana 361

Descripción de la figura: En los estudios de fase 3 BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 se incluyó un período doble ciego controlado con placebo de 36 semanas de duración en el que a los pacientes con alopecia areata grave se les aleatorizó en una relación 2:2:3 a uno de los siguientes tratamientos de administración una vez al día por vía oral: placebo, baricitinib 2 mg o baricitinib 4 mg. El criterio principal de valoración de los estudios de fase 3 BRAVE-AA fue la proporción de pacientes que alcanzaran una puntuación de 20 o una puntuación inferior en la herramienta de gravedad de la alopecia en la semana 36. Esto equivale a un 20 % o un porcentaje inferior de caída del cabello en el cuero cabelludo o a un 80 % o un porcentaje superior de cuero cabelludo con cabello.  

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; PBO = placebo; QD = una vez al día; S = semana; SALT = herramienta de la gravedad de la alopecia.

* En esta figura no se representa la totalidad del diseño del estudio; solo se representa el período controlado con placebo de ambos estudios.

Evaluaciones clínicas

La evaluación clínica de la AA que se realizó en los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 incluyó:

  • la puntuación de la herramienta de gravedad de la alopecia (Severity of Alopecia Tool, SALT, por sus siglas en inglés), que representa el grado de caída del cabello en el cuero cabelludo, y que varía entre 0 (sin caída del cabello) y 100 (caída completa del cabello), y
  • los criterios de valoración de los resultados percibidos por el médico (Clinical-Reported Outcome, ClinRO, por sus siglas en inglés) para la  pérdida de pelo en las cejasTM y la pérdida de pestañasTM, que varían en una escala desde 0 = cejas o pestañas totalmente pobladas, hasta 3 = sin mucho pelo en las cejas o en las pestañas.1,3,4

Principales criterios de inclusión y exclusión

Los pacientes reclutados en los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2:

  • presentaban una caída del cabello grave que abarcaba ≥50 % del cuero cabelludo (esto es, una puntuación SALT ≥50),
  • presentaban en ese momento un episodio de AA durante >6 meses y <8 años, y
  • no habían experimentado una mejoría espontánea (es decir, una reducción de ≤10 puntos en la puntuación SALT) <6 meses antes de la selección.1

Los pacientes que habían sufrido AA durante ≥8 años podían ser reclutados en el estudio si se habían observado episodios de reaparición del cabello en las zonas afectadas, espontáneos o durante el tratamiento, durante los últimos 8 años.1

Por otra parte, los pacientes debían tener entre ≥18 y ≤60 años (varones) o ≤70 años (mujeres). El objetivo de establecer un límite superior de edad distinto para hombres y mujeres era reducir el efecto de la alopecia androgenética concomitante en la evaluación SALT.1

Se excluyó a los pacientes de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2:

  • si presentaban un patrón principalmente "difuso" de AA, u
  • otras formas de alopecia, entre otras
    • alopecia androgenética primaria,
    • tricotilomanía,
    • efluvio telógeno, o
    • caída del cabello provocada por la quimioterapia, o
  • si habían recibido recientemente tratamientos, incluidos corticoesteroides, otros tratamientos tópicos o  inhibidores de las Janus kinasas (JAK).1

Durante los estudios no se permitió la administración de tratamientos concomitantes para la AA, con la excepción de

  • minoxidil o finasterida orales/tópicos, en caso de que se hubieran administrado dosis estables durante ≥12 meses, y
  • la solución oftálmica de bimatoprost para las pestañas, en caso de que se hubiera administrado una dosis estable durante ≥8 semanas.1

Criterios de valoración del estudio

El criterio principal de valoración de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 fue la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación SALT ≤20 (≤20 % de caída del cabello en el cuero cabelludo o ≥80 % de cuero cabelludo con cabello) en la semana 36.1

Los principales criterios secundarios de valoración incluyeron la proporción de pacientes que en la semana 36 alcanzaron una puntuación de 0 o 1, con una mejoría de ≥2 puntos respecto al período inicial en: 

  • el criterio de valoración de los ClinRO para la pérdida de pelo en las cejas, y
  • el criterio de valoración de los ClinRO para la pérdida de pestañas.1

En relación con estos criterios de valoración, una puntuación de 0 o 1 indica cejas o pestañas totalmente pobladas o con pocas zonas sin pelo. Ambos criterios de valoración se evaluaron únicamente en los pacientes que en el período inicial presentaban una puntuación ≥2, es decir, que presentaban zonas considerables sin pelo o no presentaban mucho pelo en las cejas o muchas pestañas.1

En los estudios BRAVE-AA los análisis del criterio principal y de los principales criterios secundarios de valoración se ajustaron para considerar la multiplicidad de las comparaciones estadísticas.1

Datos demográficos y características clínicas iniciales

En la Datos demográficos y características clínicas iniciales en los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 se presentan los datos demográficos y las características clínicas iniciales en los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2.

Datos demográficos y características clínicas iniciales en los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA21,5

BRAVE-AA1

BRAVE-AA2

Placebo
(N = 189)

BARI 2 mg
(N = 184)

BARI 4 mg
(N = 281)

Placebo
(N = 156)

BARI 2 mg
(N = 156)

BARI 4 mg
(N = 234)

Edad, años

37,4 (12,9)

38,0 (12,8)

36,3 (13,3)

37,1 (12,4)

39,0 (13,0)

38,0 (12,7)

Mujeres, n (%)

109 (57,7)

109 (59,2)

165 (58,7)

98 (62,8)

103 (66,0)

144 (61,5)

Raza, n (%)

Blanca

83 (44,1)

93 (50,8)

123 (43,9)

85 (54,5)

92 (59,0)

144 (61,5)

Asiática

78 (41,5)

76 (41,5)

114 (40,7)

51 (32,7)

49 (31,4)

67 (28,6)

Negra

17 (9,0)

7 (3,8)

28 (10,0)

16 (10,3)

12 (7,7)

18 (7,7)

Otra

10 (5,3)

7 (3,8)

15 (5,4)

4 (2,6)

3 (1,9)

5 (2,1)

IMC, kg/m2

26,3 (6,0)

26,0 (5,4)

26,4 (5,5)

26,2 (5,5)

26,2 (5,1)

26,4 (4,9)

Duración de la AA desde su aparición, años

12,6 (11,2)

12,1 (9,8)

11,8 (11,1)

11,8 (10,2)

13,1 (11,8)

11,9 (11,1)

Duración del episodio actual de AA, n (%)

<4 años

134 (70,9)

127 (69,0)

189 (67,3)

94 (60,3)

103 (66,0)

140 (59,8)

≥4 años

55 (29,1)

57 (31,0)

92 (32,7)

62 (39,7)

53 (34,0)

94 (40,2)

Pacientes con alopecia universal,a n (%)

74 (39,2)

83 (45,1)

127 (45,2)

66 (42,3)

70 (44,9)

111 (47,4)

Puntuación SALT

84,7 (17,8)

86,8 (18,0)

85,3 (18,2)

85 (17,8)

85,6 (18,1)

84,8 (18,1)

Gravedad, n (%)

Grave (SALT 50-94)

92 (48,7)

77 (41,8)

133 (47,3)

74 (47,7)

70 (44,9)

115 (49,1)

Muy grave (SALT 95-100)

97 (51,3)

107 (58,2)

148 (52,7)

81 (52,3)

86 (55,1)

119 (50,9)

Criterios de valoración de los ClinRO, n (%)

Caída de pelo en las cejas, puntuación de 2 o 3b

124 (66,3)

136 (73,9)

188 (67,6)

112 (73,2)

104 (66,7)

161 (69,1)

Caída de pestañas, puntuación de 2 o 3b

96 (51,3)

111 (60,3)

167 (60,1)

90 (58,8)

89 (57,1)

140 (60,1)

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata; BARI = baricitinib; ClinRO = resultado percibido por el médico; IMC = índice de masa corporal; RPP = resultado percibido por el paciente; SALT = herramienta de la gravedad de la alopecia.
Nota: A menos que se indique algo distinto, los datos que se muestran son las medias (DT).

aDe acuerdo con la evaluación del investigador.

bUna puntuación de 2 en los ClinRO y en los RPP es indicativa de zonas considerables sin pelo en las cejas/pestañas, mientras que una puntuación de 3 es indicativa de no presentar mucho pelo en las cejas o muchas pestañas.

Resultados de eficacia

En los análisis de la eficacia se incluyeron los datos de todos los pacientes aleatorizados, y los datos comparativos entre los tratamientos se analizaron mediante regresiones logísticas y análisis de la covarianza (ANCOVA).1

Se consideró que los datos estaban ausentes si los pacientes:

  • habían dejado de recibir el tratamiento del estudio o de participar en el estudio de forma permanente, o
  • contaban con datos recogidos a distancia por la pandemia de la enfermedad por el coronavirus 2019 (Covid-19).1

Los resultados de eficacia que se presentan en este documento se basan en análisis especificados de antemano en los que los datos ausentes para las variables cualitativas se imputaron como ausencia de respuesta al tratamiento.1

Consulte el artículo publicado para ver los análisis adicionales en los que se aplica la imputación múltiple de conformidad con los requisitos de la revista. Debido a la similitud de los resultados, los análisis en los que se aplica la imputación múltiple no se repiten aquí.

Proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación SALT ≤20 en la semana 36.

En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes de los grupos de tratamiento con baricitinib alcanzaron el criterio principal de valoración, en comparación con el grupo del placebo.1

En la semana 36, tanto del estudio BRAVE-AA1 como del estudio BRAVE-AA2, un número significativamente mayor de pacientes tratados con baricitinib 4 mg y 2 mg alcanzaron una puntuación SALT ≤20, en comparación con los pacientes que recibieron un placebo (p≤0,001 en todos los casos; Proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación SALT ≤20 en la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2).1

Proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación SALT ≤20 en la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA21,5

Descripción de la figura: En la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2, la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de 20 o una puntuación inferior en la herramienta de gravedad de la alopecia fue significativamente mayor en los grupos de baricitinib 4 mg y 2 mg, en comparación con el grupo del placebo.

Una puntuación de un 20 % o de un porcentaje inferior en la herramienta de la gravedad de la alopecia indica un 20 % o un porcentaje inferior de caída del cabello en el cuero cabelludo o un 80 % o un porcentaje superior de cuero cabelludo con cabello.

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata; SALT = herramienta de la gravedad de alopecia.

Estadísticamente significativo frente al placebo tras ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

*** p≤0,001, ** p≤0,01, * p≤0,05 frente al placebo sin ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

Proporción de pacientes que en la semana 36 alcanzaron el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación a las cejas y las pestañas

En la semana 36, un número significativamente mayor de pacientes alcanzaron una puntuación de 0 o 1 en el ClinRO para las cejas, con una mejoría ≥2 puntos respecto al período inicial en:

En la semana 36, un número significativamente mayor de pacientes alcanzaron una puntuación de 0 o 1 en el ClinRO para las pestañas, con una mejoría ≥2 puntos respecto al período inicial en el grupo de tratamiento con baricitinib 4 mg en comparación con el grupo del placebo (estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2) (p≤0,001 en ambos casos; Proporción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pestañas (puntuación de 0 o 1) hasta la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2).1

En la semana 36 del estudio en BRAVE-AA1, un número significativamente mayor de pacientes alcanzaron una puntuación de 0 o 1 en el ClinRO para las pestañas, con una mejoría ≥2 puntos respecto al período inicial en el grupo de tratamiento con baricitinib 2 mg en comparación con el grupo del placebo cuando no se controló la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas (p≤0,05).1

Proporción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pelo en las cejas (puntuación de 0 o 1) hasta la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA21,5

Descripción de la figura: En la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de 0 o 1 con una mejoría de 2 o más puntos respecto al período inicial en el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pelo en las cejas fue significativamente mayor en el grupo de baricitinib 4 mg que en el grupo del placebo. En el estudio BRAVE-AA1 los pacientes a los que se trató con 2 mg alcanzaron en la semana 36 la significación estadística para una puntuación de 0 o 1, con una mejoría de ≥2 puntos respecto al período inicial, en comparación con los pacientes que recibieron el placebo. 

Una puntuación de 0 o 1 en el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pelo en las cejas indica cejas totalmente pobladas o con pocas zonas sin pelo. En este análisis solo se incluyó a los pacientes que en el período inicial presentaban una puntuación ≥2.

Estadísticamente significativo frente al placebo tras ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

*** p≤0,001, ** p≤0,01, * p≤0,05 frente al placebo sin ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

Proporción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pestañas (puntuación de 0 o 1) hasta la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA21,5

Descripción de la figura: En la semana 36 de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de 0 o 1 con una mejoría de 2 o más puntos respecto al período inicial en el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pestañas fue significativamente mayor en el grupo de baricitinib 4 mg que en el grupo del placebo. En la semana 36 los pacientes a los que se trató con 2 mg no alcanzaron la significación estadística (tras ajustar la multiplicidad) para una puntuación de 0 o 1 con una mejoría de ≥2 puntos respecto al período inicial.

Una puntuación de 0 o 1 en el criterio de valoración de los resultados percibidos por el médico en relación con la pérdida de pestañas indica pestañas totalmente pobladas o con pocas zonas sin pelo. En este análisis solo se incluyó a los pacientes que en el período inicial presentaban una puntuación ≥2.

Estadísticamente significativo frente al placebo tras ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

*** p≤0,001, ** p≤0,01, * p≤0,05 frente al placebo sin ajustar la multiplicidad en relación con las comparaciones estadísticas.

Resultados de seguridad

En la población para el análisis de la seguridad se incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron ≥1 dosis del medicamento del estudio y que en la primera visita posterior al período inicial no hubieran interrumpido su participación en el estudio por la razón "pérdida de contacto con el paciente".1

En la Resultados de seguridad durante el período controlado con placebo de 36 semanas de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2 se resumen los resultados de seguridad del período controlado con placebo de 36 semanas de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA2.

En ningún estudio se notificó ninguna muerte, acontecimiento de tromboembolia venosa, infección oportunista ni perforaciones gastrointestinales.1

En el estudio BRAVE-AA1, se produjo 1 infarto de miocardio en un paciente con varios factores de riesgo que recibió baricitinib 2 mg. En el estudio BRAVE-AA2, 1 paciente que recibió el placebo sufrió cáncer de próstata, y 1 paciente al que se trató con baricitinib 4 mg presentó un linfoma de linfocitos B.1

Resultados de seguridad durante el período controlado con placebo de 36 semanas de los estudios BRAVE-AA1 y BRAVE-AA21

Número de pacientes (%)

BRAVE AA1

BRAVE AA2

Placebo
(N = 189)

BARI 2 mg
(N = 183)a

BARI 4 mg
(N = 280)a

Placebo
(N = 154)a

BARI 2 mg
(N = 155)a

BARI 4 mg
(N = 233)a

≥1 AAAT

97 (51,3)

93 (50,8)

167 (59,6)

97 (63,0)

106 (68,4)

154 (66,1)

Intensidad del AAAT

Leve

49 (25,9)

60 (32,8)

106 (37,9)

65 (42,2)

60 (38,7)

81 (34,8)

Moderado

41 (21,7)

31 (16,9)

54 (19,3)

28 (18,2)

42 (27,1)

60 (25,8)

Intenso

7 (3,7)

2 (1,1)

7 (2,5)

4 (2,6)

4 (2,6)

13 (5,6)

AA grave

3 (1,6)

4 (2,2)

6 (2,1)

3 (1,9)

4 (2,6)

8 (3,4)

Muerte

0

0

0

0

0

0

AA que motivaron la interrupción permanente del tratamiento

2 (1,1)

3 (1,6)

5 (1,8)

4 (2,6)

4 (2,6)

6 (2,6)

AA en ≥5 % de los pacientes de cualquier grupo

Infección respiratoria de vías altas

10 (5,3)

9 (4,9)

21 (7,5)

11 (7,1)

12 (7,7)

15 (6,4)

Cefalea

9 (4,8)

8 (4,4)

14 (5,0)

10 (6,5)

12 (7,7)

21 (9,0)

Nasofaringitis

12 (6,3)

12 (6,6)

21 (7,5)

7 (4,5)

2 (1,3)

15 (6,4)

Acné

1 (0,5)

10 (5,5)

16 (5,7)

3 (1,9)

9 (5,8)

11 (4,7)

Infección urinaria

3 (1,6)

2 (1,1)

7 (2,5)

2 (1,3)

12 (7,7)

11 (4,7)

Aumento de la concentración sanguínea de CPK

3 (1,6)

3 (1,6)

16 (5,7)

2 (1,3)

0

7 (3,0)

AA infeccioso

≥1 infección aparecida durante el tratamiento

53 (28,0)

46 (25,1)

88 (31,4)

45 (29,2)

58 (37,4)

69 (29,6)

Infección grave

0

0

0

0

2 (1,3)

1 (0,4)

Infección oportunista

0

0

0

0

0

0

Herpes zóster

1 (0,5)

1 (0,5)

2 (0,7)

1 (0,6)

3 (1,9)

3 (1,3)

Herpes simple

4 (2,1)

0

5 (1,8)

8 (5,2)

6 (3,9)

2 (0,9)

Tuberculosis

0

0

0

0

0

0

Infecciones que motivaron la interrupción permanente del tratamiento del estudio

0

0

0

0

1 (0,6)

0

Siglas y abreviaturas: AA = alopecia areata y acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; BARI = baricitinib; CPK = creatina fosfocinasa.

aEn el análisis de los datos de seguridad no se incluyó a 1 paciente aleatorizado a BARI 2 mg y a 1 paciente aleatorizado a BARI 4 mg del estudio BRAVE-AA1, ni tampoco a 2 pacientes aleatorizados al placebo, a 1 paciente aleatorizado a BARI 2 mg y a 1 paciente aleatorizado a BARI 4 mg, de conformidad con la definición de "población para el análisis de la seguridad".

Condiciones de prescripción y financiación

NOTA: La indicación de baricitinib en alopecia areata, autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha de junio 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.6

Referencias

1King B, Ohyama M, Kwon O, et al; BRAVE-AA investigators. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. https://doi.org/10.1056/nejmoa2110343

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH, et al. Alopecia areata investigational assessment guidelinespart II. J Am Acad Dermatol. 2004;51(3):440-447. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2003.09.032

4Wyrwich KW, Kitchen H, Knight S, et al. Development of clinician-reported outcome (ClinRO) and patient-reported outcome (PRO) measures for eyebrow, eyelash and nail assessment in alopecia areata. Am J Clin Dermatol. 2020;21(5):725-732. https://doi.org/10.1007/s40257-020-00545-9

5King B, Ohyama M, Kwon O, et al. Efficacy and safety of baricitinib in adults with alopecia areata: phase 3 results from two randomized controlled trials (BRAVE-AA1 and BRAVE-AA2). Abstract presented at: 30th Annual Meeting of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV Virtual); September 29-October 2, 2021.

6Olumiant [summary of product characteristics] Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Fecha última revisión: 24 de marzo de 2022


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