Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuáles son la eficacia y la seguridad de Olumiant® (baricitinib) en pacientes de edad avanzada para el tratamiento de la artritis reumatoide?

En un análisis a posteriori de los datos combinados de 2 estudios clínicos de fase 3 en artritis reumatoide, la edad no afectó la eficacia de baricitinib; sin embargo, se notificaron más acontecimientos adversos en los pacientes de edad avanzada.

Resumen del contenido

Información de la ficha técnica

Análisis de subgrupos a posteriori de los datos de los estudios RA-BEAM y RA-BUILD combinados: efecto de la edad sobre la eficacia y la seguridad

Análisis de subgrupos a posteriori de los datos de los estudios RA-BEAM y RA-BUILD combinados: efecto de los datos demográficos iniciales sobre la eficacia

Análisis de los datos agrupados de estudios de fase 2 y fase 3: efecto de los datos demográficos iniciales sobre la eficacia

Análisis de subgrupos a posteriori del estudio RA-BEACON: efecto de la edad sobre la eficacia

Análisis integral de los datos de seguridad de las infecciones graves en función de la edad

Referencias

Información de la ficha técnica

La experiencia clínica en pacientes ≥75 años es muy limitada, y en estos pacientes es adecuada una dosis inicial de 2 mg.1

La dosis recomendada de baricitinib (BARI) es de 4 mg una vez al día.1 

Una dosis de 2 mg una vez al día

  • es apropiada para pacientes con edad ≥ 75 años y

  • puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes.1

En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p.ej. herpes zóster, herpes simple). En los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide, se notificó con más frecuencia herpes zóster en pacientes ≥65 años de edad que habían sido tratados previamente con FAMEs biológicos y convencionales.1

Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento con baricitinib se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.1

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide (AR). Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.1

La edad ≥65 años o ≥75 años no tiene efecto sobre la exposición de baricitinib (Cmáx y AUC).1

Análisis de subgrupos a posteriori de los datos de los estudios RA-BEAM y RA-BUILD combinados: efecto de la edad sobre la eficacia y la seguridad

Resumen del análisis de datos combinados

Se realizó un análisis a posteriori de los datos de los estudios RA-BEAM y RA-BUILD para evaluar la eficacia y la seguridad de la administración de BARI en la subpoblación de pacientes de edad avanzada (esto es, pacientes de al menos 65 años de edad). La muestra global, considerando los datos de ambos estudios, fue de:

  • 714 pacientes en el grupo de BARI 4 mg, y

  • 716 pacientes en el grupo del placebo.2

Se presentan los datos de eficacia y seguridad para los pacientes de <50 años, ≥50 años y <65 años, y ≥65 años.2

Resultados de eficacia

Se observaron mayores mejorías numéricas en relación con los criterios de valoración de la eficacia en el grupo de BARI 4 mg que en el grupo del placebo de forma sistemática en todos los grupos de edad (Tabla 1).2

Tabla 1. Criterios de valoración de la eficacia en la población de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes en la semana 24 de los estudios RA-BUILD y RA-BEAM2


Baricitinib 4 mg

<50 años

(n=259)

Baricitinib 4 mg

50 y <65 años
(n=319)

Baricitinib 4 mg

65 años
(n=136)

Placebo

<50 años
(n=254)

Placebo

50 y <65 años
(n=349)

Placebo

65 años
(n=113)

ACR20, %

Semana 12

69

66

68

37

41

43

Semana 24

76

67

71

35

40

40

ACR50, %

Semana 12

41

41

42

15

16

14

Semana 24

54

45

47

19

20

24

ACR70, %

Semana 12

18

17

24

5

4

4

Semana 24

34

24

27

7

 9

8

CDAI, semana 24, %

LDA (≤10)

52

48

53

19

23

27

Remisión (≤2,8)

16

15

18

3

5

4

SDAI, semana 24, %

LDA (≤11)

54

49

53

19

24

27

Remisión (≤3,3)

17

14

18

3

4

3

Siglas y abreviaturas: ABE = actividad baja de la enfermedad; ACR20 = criterios de respuesta del 20 % del American College of Rheumatology; ACR50 = criterios de respuesta del 50 % del American College of Rheumatology; ACR70 = criterios de respuesta del 70 % del American College of Rheumatology; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

Resultados de seguridad

Tanto en el grupo de BARI 4 mg como en el grupo del placebo los pacientes de edad avanzada sufrieron un mayor número de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) e interrupciones debidas a AA en la semana 24 (Tabla 2).2

Tabla 2. Resultados de seguridad en la población de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes en la semana 24 de los estudios RA-BUILD y RA-BEAM2


Baricitinib 4 mg

<50 años
(n=259)

Baricitinib 4 mg

50 y <65 años
(n=319)

Baricitinib 4 mg

65 años
(n=136)

Placebo

<50 años
(n=254)

Placebo

50 y <65 años
(n=349)

Placebo

65 años
(n=113)

Pacientes con ≥1 AA, n (%)

229 (88)

296 (93)

135 (99)

212 (84)

326 (93)

111 (98)

Interrupción por un AA o la muerte, n (%)

6 (2)

18 (6)

12 (9)

6 (2)

14 (4)

7 (6)

Muertes, n (%)

0

1 (<1)

1 (1)

0

2 (1)

0

AA graves, n (%)

8 (3)

15 (5)

12 (9)

10 (4)

11 (3)

12 (11)

Infecciones graves, n (%)

3 (1)

2 (1)

4 (3)

4 (2)

5 (1)

2 (2)

Trastornos cardíacos, n (%)

0

2 (1)

2 (2)

1 (<1)

1 (<1)

2 (2)

Pacientes con ≥1 infección, n (%)

99 (38)

125 (39)

48 (35)

89 (35)

86 (25)

38 (34)

Herpes zóster, n (%)

2 (1)

5 (2)

3 (2)

0

2 (1)

0

Abreviatura: AA = acontecimiento adverso. 

Se notificaron AA graves que precisaron la hospitalización en:

  • 1 paciente (tromboflebitis) en el grupo de edad de <50 años del grupo de BARI 4 mg, y

  • 6 pacientes (fracturas relacionadas con caídas) en el grupo de edad de ≥65 años.2

Ninguno de estos pacientes interrumpió su participación en el estudio, y todos estos acontecimientos se resolvieron.2

Se produjeron 4 muertes en el grupo de edad de ≥50 años debidas a:

  • una hemorragia subaracnoidea e insuficiencia renal en el grupo de ≥50 años y <65 años del grupo del placebo (n=2)

  • insuficiencia circulatoria en el gruop de ≥50 años y <65 años del grupo de BARI 4 mg (n=1), y

  • neumonía en el grupo de pacientes de edad avanzada del grupo de BARI 4 mg (n=1).2

Análisis de subgrupos a posteriori de los datos de los estudios RA-BEAM y RA-BUILD combinados: efecto de los datos demográficos iniciales sobre la eficacia

Resumen del análisis a posteriori

En este análisis a posteriori se evaluó el efecto de los datos demográficos iniciales, incluida la edad, sobre la respuesta al tratamiento con BARI en pacientes con AR y respuesta insuficiente a un tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (FAMEcs).3

Se agruparon los datos de 2 estudios de fase 3, con enmascaramiento doble, aleatorizados y comparativos con un placebo:

  • 714 pacientes que recibieron BARI 4 mg, y

  • 716 pacientes que recibieron placebo.3

Resultados de eficacia

Los pacientes del grupo de BARI 4 mg presentaron mayor eficacia en comparación con los pacientes del grupo del placebo, independientemente del grupo de edad (Tabla 3). Ninguna de las características demográficas iniciales ejerció un efecto sustancial sobre los criterios de valoración de la eficacia notificados.3

 

Tabla 3. Eficacia clínica tras 12 semanas en función de los subgrupos de datos demográficos iniciales en los estudios RA-BEAM y RA-BUILD3


n con respuesta ACR20
/n del grupo (%)

PBO
N=716

n con respuesta ACR20
/n del grupo (%)

BARI 4 mga
N=714

Cambio respecto al período inicial en el DAS28-hsCRP
(MMC [ET])

PBO
N=716

Cambio respecto al período inicial en el DAS28-hsCRP
(MMC [ET])

BARI 4 mga
N=714

Pacientes que alcanzaron un SDAI ≤11
n/n del grupo (%)

PBO
N=716

Pacientes que alcanzaron un SDAI ≤11
n/n del grupo (%)

BARI 4 mga
N=714

Grupo de edad (años)

<65

237/603
39,3%

387/578
67,0%

-1,0 (0,05)

-2,1 (0,05)

102/603
16,9%

221/578
38,2%

65

49/113
43,4%

92/136
67,6%

-1,2 (0,11)

-2,4 (0,10)

20/113
17,7%

63/136
46,3%

75

4/14

28,6%

16/22

72,7%

0,2 (0,67)

-1,6 (0,59)

2/14

14,3%

10/22

45,5%

Siglas y abreviaturas: ACR20 = criterios de respuesta del 20 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; DAS28-hsCRP = puntuación de la actividad de la enfermedad (28 articulaciones) de acuerdo con los valores de la proteína C-reactiva ultrasensible; ET = error típico; MMC = media de mínimos cuadrados; PBO = placebo; SDAI = índice simplificado de la actividad de la enfermedad.

a Solo la dosis de 4 mg de baricitinib se incluyó en el análisis de subgrupos, aunque en el estudio RA-BUILD se evaluó la dosis de baricitinib 2 mg.

Análisis de los datos agrupados de estudios de fase 2 y fase 3: efecto de los datos demográficos iniciales sobre la eficacia

Efecto de la edad sobre la eficacia de baricitinib

Resumen del análisis de datos combinados

Los subgrupos demográficos también se evaluaron utilizando los datos agrupados de:

  • 3 estudios de fase 2

    • JADC

    • JADA, 

    • JADN, y

  • 2 estudios de fase 3, RA-BEAM y RA-BUILD.4

Los pacientes incluidos en este análisis:

  • presentaron una respuesta insuficiente a los FAMEcs, y

  • recibieron BARI 4 mg (n=881) o un placebo (n=803), además de un tratamiento de fondo con FAMEcs.4

El objetivo era evaluar la uniformidad del efecto del tratamiento con BARI en los diferentes subgrupos demográficos, utilizando una amplia muestra combinada de pacientes con antecedentes terapéuticos similares.4

Los valores de la p para la interacción ≤0,10 se consideraron indicativos de una posible interacción entre el tratamiento y el subgrupo.4

Resultados de eficacia

Los criterios de valoración de la eficacia se evaluaron considerando distintos datos demográficos iniciales, incluida la edad.4

El tratamiento diario con BARI 4 mg se asoció con un beneficio terapéutico en comparación con el placebo en todos los subgrupos de edad (Tabla 4).4

Tabla 4. Criterios de valoración de la eficacia en función de la edad en la semana 12 de acuerdo con un análisis de los datos combinados de estudios de fase 2 y de fase 34


n con respuesta ACR50
/n del grupo (%)

PBO

n con respuesta ACR50
/n del grupo (%)

BARI 4 mg

n con respuesta ACR50
/n del grupo (%)

OR (IC del 95 %)

DAS28-hsCRP ≤3,2
n/n del grupo (%)

PBO

DAS28-hsCRP ≤3,2
n/n del grupo (%)

BARI 4 mg

DAS28-hsCRP ≤3,2
n/n del grupo (%)

OR (IC del 95 %)

Cambio respecto al período inicial en el HAQ-DI
MMC (ET) [N-obs]

PBO

Cambio respecto al período inicial en el HAQ-DI
MMC (ET) [N-obs]

BARI 4 mg

Cambio respecto al período inicial en el HAQ-DI
MMC (ET) [N-obs]

DMMC (IC del 95 %)

Población global del estudio

127/881 (14,4)

330/803 (41,1)

4,1 (3,3, 5,2)a

146/881 (16,6)

352/803 (43,8)

4,2 (3,3, 5,3)a

-0,25 (0,03) [868]

-0,53 (0,03) [792]

-0,28 (-0,33, -0,23)a

Edad (años)

<65

109/750 (14,5)

265/650 (40,8)

4,03 (3,11, 5,23)

122/750 (16,3)

278/650 (42,8)

4,07 (3,16, 5,25)

-0,24 (0,03) [739]

-0,53 (0,03) [641]

-0,28 (-0,34, -0,23)

65

18/131 (13,7)

65/153 (42,5)

4,59 (2,53, 8,30)

24/131 (18,3)

74/153 (48,4)

4,65 (2,61, 8,26)

-0,23 (0,06) [129]

-0,52 (0,06) [151]

-0,29 (-0,40, -0,17)

<75

126/867 (14,5)

319/779 (40,9)

NPb

145/867 (16,7)

337/779 (43,3)

NP

-0,25 (0,03) [854]

-0,54 (0,03) [769]

NP

75

1/14 (7,1)

11/24 (45,8)

NP

1/14 (7,1)

15/24 (62,5)

NP

-0,19 (0,16) [14]

-0,16 (0,12) [23]

NP

Siglas y abreviaturas: ACR50 = criterios de respuesta del 20 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; DAS28-hsCRP = puntuación de la actividad de la enfermedad (28 articulaciones) de acuerdo con los valores de la proteína C-reactiva ultrasensible; ET = error típico; HAQ-DI = cuestionario de evaluación de la salud - índice de discapacidad; MMC = media de mínimos cuadrados; N-obs = número observado; NP = no proporcionado; PBO = placebo.

a p<0,001 para BARI 4 mg frente al placebo en la población combinada global

b Cuando no se cumplen los requisitos del tamaño de la muestra de acuerdo con un método de regresión logística, no se proporcionan ni la oportunidad relativa (odds ratio) ni el CI del 95 % para un subgrupo.

Análisis de subgrupos a posteriori del estudio RA-BEACON: efecto de la edad sobre la eficacia

Resumen del análisis de subgrupos a posteriori

En un análisis de subgrupos de los datos del estudio RA-BEACON se evaluó la eficacia de la administración diaria de BARI 2 mg o 4 mg en las semanas 12 y 24 en función de las características iniciales (incluida la edad). Los valores de la p para la interacción ≤0,10 se consideraron indicativos de una posible interacción entre el tratamiento y el subgrupo.5

En el análisis no se evaluó la incidencia de AA en función de la edad inicial.5

Resultados de eficacia

En el análisis no se determinó que la edad inicial ejerciera un efecto uniforme significativo sobre los criterios de respuesta del 20 % del American College of Rheumatology (ACR20) o el índice de actividad clínica de la enfermedad  ≤10 (CDAI ≤10) en la semana 12 o en la semana 24 entre BARI 4 mg y el placebo o entre BARI 2 mg y el placebo (Tabla 5).5

 

Tabla 5. Efecto de la edad inicial sobre la eficacia de baricitinib en el estudio RA-BEACON5

 

Edad, <65 añosa

Edad, ≥65 añosa 

Porcentaje de pacientes que alcanzaron la respuesta ACR20, n/N (%)

BARI 2 mg 

Semana 12

67/139 (48)

18/35 (51)

Semana 24 

61/139 (44)

17/35 (49)

BARI 4 mg 

Semana 12

70/136 (51)

28/41 (68)

Semana 24 

58/136 (43)

24/41 (59)

PBO

Semana 12 

38/136 (28)

10/40 (25)

Semana 24 

35/136 (26)

13/40 (30)

Porcentaje de pacientes que alcanzaron un CDAI ≤10, n/N (%)

BARI 2 mg

Semana 12

34/139 (24)

7/35 (20)

Semana 24

30/139 (22)

10/35 (29)

BARI 4 mg

Semana 12

32/136 (24)

17/41 (41)

Semana 24

35/136 (26)

20/41 (49)

PBO 

Semana 12

16/136 (12)

3/40 (8)

Semana 24 

22/136 (16)

5/40 (13)

Siglas y abreviaturas: ACR20 = criterios de respuesta del 20 % del American College of Rheumatology; BARI = baricitinib; CDAI = índice de actividad clínica de la enfermedad; PBO = placebo.

a p = 0,043 para el efecto de la edad en la semana 24 (BARI 4 mg frente al placebo) (un valor de la p≤0,01 se consideró significativo).

Análisis integral de los datos de seguridad de las infecciones graves en función de la edad

Descripción de los conjuntos de datos

Conjunto de datos de 7 estudios comparativos con un placebo

En el conjunto de datos agrupados de 7 estudios se incluyeron los datos de pacientes con AR aleatorizados al tratamiento con BARI 4 mg (N = 1142, APE = 471,8) o con el placebo (N = 1215, APE = 450,8) de tres estudios de fase 2 y de cuatro estudios de fase 3 (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes podían haber recibido un tratamiento de fondo con metrotrexato (MTX) u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales. Los períodos de evaluación fueron:

  • el período comparativo con un placebo de 12 semanas de duración en los estudios de fase 2

  • 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3, y

  • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.6

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, APE = 185,8) se obtuvieron a partir de cuatro de estos estudios en los que los pacientes podían ser aleatorizados a los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg (en dos estudios de fase 2 y en los estudios RA-BUILD y RA-BEACON).6

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

En el conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI se incluyeron los datos de 3770 pacientes que recibieron este fármaco en distintas dosis en un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Se incluyeron los datos de un estudio de prolongación a largo plazo (RA-BEYOND), con

  • una APE de 13 148

  • una mediana de la exposición de 4,2 años

  • una exposición máxima de 8,4 años, y

  • datos hasta el 1 de septiembre de 2019.7,8

Resultados relativos a las infecciones graves en función de la edad

En la Figura 1 se presentan los resultados de este estudio relacionados específicamente con las infecciones graves en función de la edad (<65 años y ≥65 años). Independientemente de la edad, la tasa de infecciones graves fue comparable entre el grupo de BARI y el grupo del placebo, aunque los pacientes ≥65 años presentaron tasas de incidencia (TI) más altas que los pacientes de <65 años.8

Figura 1. Infecciones graves en función del grupo de edad8

Siglas y abreviaturas: APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; PBO = placebo; TI = tasa de incidencia.

Nota: Exposición máxima de 8,4 años y datos hasta el 1 de septiembre de 2019.

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Fleischmann R, Alam J, Arora V, et al. Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017;3(2):1-5. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2017-000546

3. Kremer JM, Schiff M, Muram D, et al. Response to baricitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to csDMARDs as a function of baseline characteristics. RMD Open. 2018;4(1):e000581. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2017-000581

4. Dougados M, Rooney TP, Xie L, et al. Efficacy response to baricitinib based on baseline characteristics in patients who are inadequate responders to conventional DMARDs [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10):512. http://acrabstracts.org/abstract/efficacy-response-to-baricitinib-based-on-baseline-characteristics-in-patients-who-are-inadequate-responders-to-conventional-dmard/

5. Genovese MC, Kremer JM, Kartman C, et al. Response to baricitinib based on prior biologic use in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(5):900-908. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex489

6. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

7. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):638. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

8. Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Poster presented at: European League Against Rheumatism Virtual Congress; June 3-6, 2020.

Fecha última revisión: 14 de septiembre de 2020


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