Taltz ® (Ixekizumab)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuáles fueron los resultados de los estudios clínicos de la nueva formulación de Taltz® (ixekizumab) sin citrato?

En los estudios de fase 1 en participantes sanos se comparó la formulación original de ixekizumab con dos formulaciones de prueba. Se seleccionó una formulación sin citrato, y se evaluó su bioequivalencia.

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es

Resumen del diseño de los estudios

El estudio RHCS fue un ensayo:

  • en el que se administró una dosis única,
  • en el que los pacientes desconocían la asignación de tratamiento,
  • que incluyó 3 períodos,
  • que incluyó 3 grupos,
  • aleatorizado y
  • con grupos cruzados

en el que se comparó la tolerabilidad de inyecciones de 2 formulaciones diferentes de ixekizumab sin citrato.1,2

Se seleccionó la formulación sin citrato 1 como la formulación óptima que se continuaría investigando por los resultados de biodisponibilidad relativa.1,3

El estudio RHCU fue un ensayo:

  • que incluyó 2 grupos
  • en el que los pacientes desconocían la asignación de tratamiento,
  • aleatorizado,
  • con grupos paralelos,
  • de fase 1

en el que se comparó la formulación comercializada de ixekizumab con una formulación de ixekizumab sin citrato en participantes sanos para comparar la cantidad de cada formulación presente en el torrente sanguíneo. Los participantes recibieron la formulación comercializada de ixekizumab o la formulación de ixekizumab sin citrato por vía subcutánea mediante un autoinyector. Cada paciente participó en el estudio durante unos cuatro meses.1,4

En el Apéndice: Detalles adicionales relativos al diseño del estudio se proporciona información detallada adicional sobre el diseño de los estudios.

Debe señalarse que en esta respuesta se incluyen diferentes formulaciones, incluida una formulación no aprobada. En la ficha técnica de Taltz de la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se incluye la toda la información relativa a la prescripción del medicamento. 

Criterios de participación del estudio

Los criterios de inclusión en los estudios RHCS y RHCU fueron, entre otros:

  • varones sanos o mujeres sanas de entre 18 y 75 años que estuvieran de acuerdo en no quedarse embarazadas, o 
  • varones o mujeres con enfermedades crónicas estables que, en opinión del investigador, no entrañarían mayor riesgo para el paciente en caso de que este participara en el estudio.2,4

Los criterios de exclusión incluyeron los siguientes:

  • presentar en ese momento o haber sufrido trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos o hematológicos significativos que, en opinión del investigador, supusieran un riesgo inaceptable para el participante si este participara en el estudio,
  • presentar alergia o hipersensibilidad al medicamento del estudio, a cualquier compuesto relacionado o a cualquier componente de la formulación,
  • haber recibido una vacuna elaborada con microorganismos vivos en el transcurso de los 12 meses anteriores al primer chequeo o tener previsto recibir una vacuna contra la tuberculosis en el transcurso de los 12 meses siguientes a la finalización del tratamiento en este estudio,
  • presentar cualquier tipo de hepatitis, infección por VIH u otra infección grave,
  • presentar signos de tuberculosis activa o latente,
  • presentar un trastorno neuropsiquiátrico significativo o antecedentes recientes de depresión, o
  • presentar cualquier infección activa o reciente que se hubiera producido en el transcurso de las 4 semanas anteriores al día 1 que, en opinión del investigador, supusiera un riesgo inaceptable para el participante si este participara en el estudio,
  • haber recibido anteriormente ixekizumab o que se le hubieran administrado otros medicamentos anti-IL-17,
  • presentar en ese momento o haber sufrido enfermedades inflamatorias intestinales (EII) (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), signos o síntomas indicativos de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (de acuerdo con la evaluación del investigador), o antecedentes familiares de EII en parientes de primer grado.2,4,5

Criterios principales de valoración de los estudios

El criterio principal de valoración del estudio RHCS  fue el dolor percibido por el paciente inmediatamente después de la inyección de acuerdo con la puntuación de la escala visual analógica (EVA) del dolor.1

El objetivo principal del estudio RHCU fue evaluar la bioequivalencia de ixekizumab sin citrato en comparación con la formulación original de ixekizumab, de acuerdo con la concentración bajo la curva y la concentración máxima (Cmáx).1,4

Resultados del estudio

Estudio RHCS

Puntuaciones de la escala visual analógica del dolor de la inyeccióna en los participantes que recibieron la formulación de ixekizumab de referencia y las 2 formulaciones de prueba.1,2

 

Formulación original comercializada de ixekizumab (referencia)
(N=61)b

Ixekizumab sin citrato (formulación 1)
(N=63)b

Ixekizumab sin citrato (formulación 2)
(N=61)b

Media (DT), mm

25,2

3,5c

4,1c

Abreviatura: EVA = escala visual analógica

aLa puntuación de la EVA del dolor de la inyección es una escala de un único ítem que cumplimenta el participante y que se ha diseñado para medir el dolor en una EVA horizontal de 0 a 100 mm. La intensidad del dolor se clasificó según la puntuación de la EVA del dolor: sin dolor (0), dolor leve ≤30, dolor moderado (>30 y ≤70) y dolor intenso (>70). La intensidad global del dolor del participante se indicó realizando una única marca en la escala horizontal de 100 mm, desde 0 mm (sin dolor) hasta 100 mm (el peor dolor imaginable).

bNúmero de participantes aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio en una secuencia de tratamiento.

cp<0,0001 frente al tratamiento de referencia con ixekizumab

En los 3 grupos de tratamiento, el único acontecimiento adverso (AA) sin carácter grave que se produjo con una frecuencia ≥5% fue la reacción en el lugar de la inyección (3 acontecimientos en el grupo de referencia, 7 acontecimientos en el grupo de la formulación 1 sin citrato y 8 acontecimientos en el grupo de la formulación 2 sin citrato). No se notificaron acontecimientos adversos graves (AAG).2

En la Puntuaciones de la escala visual analógica del dolor de la inyección en función de la intensidad en los participantes que recibieron la formulación de ixekizumab de referencia y las 2 formulaciones de prueba. se presentan las puntuaciones de la EVA relativas al dolor de la inyección en función de la intensidad inmediatamente después de la inyección en el estudio RHCS.

Puntuaciones de la escala visual analógica del dolor de la inyección en función de la intensidad en los participantes que recibieron la formulación de ixekizumab de referencia y las 2 formulaciones de prueba.5

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento

Formulación original comercializada de ixekizumab (referencia)
(N=61)

Ixekizumab sin citrato (formulación 1)
(N=63)

Ixekizumab sin citrato (formulación 2)
(N=61)

Intensidad del dolor, n (%)

 

 


Ausencia de dolor (EVA = 0)

5 (8,2)

26 (41)

22 (36,1)

Leve (EVA ≤30)

36 (59)

36 (57)

37 (60,7)

Moderada (>30 EVA ≤70)

16 (26)

1 (1,6)

2 (3,3)

Intensa (EVA >70)

4 (6,6)

0

0 

 Siglas y abreviaturas: EVA = escala visual analógica; IXE = ixekizumab.

Estudio RHCU

Resumen estadístico de los datos de bioequivalencia definitivos entre la formulación original de ixekizumab y el ixekizumab sin citrato.1

Parámetros (unidades)

Formulación original comercializada de ixekizumab (referencia)
(N=112)

Formulación de ixekizumab sin citrato
(N=110)

Razón entre las medias geométricas de los mínimos cuadrados (sin citrato:original)

Intervalo de confianza del 90 %

ABC[0-túltimo], μg x día/ml

207

219

1,06

(0,990, 1,13)

ABC[0-∞], μg x día/ml

213

227

1,07

(0,995, 1,14)

Cmáx, μg/ml

9,66

9,97

1,03

(0,960, 1,11)

Siglas y abreviaturas: ABC [0-túltimo] = área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo = 0 hasta la última concentración medida de ixekizumab; ABC [0-∞] = área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, desde el tiempo = 0 hasta el tiempo = infinito, tras la administración de una dosis única de ixekizumab; Cmáx = concentración máxima tras la administración de una dosis única de ixekizumab.

La mayoría de los AA notificados fueron leves, aunque 9 de ellos presentaron carácter moderado. Ningún AA fue grave o intenso. En general, se notificaron más reacciones en el lugar de la inyección (dolor, prurito y eritema) en los pacientes que recibieron la formulación comercializada de ixekizumab (23,8 % de los participantes) en comparación con los que recibieron la formulación de ixekizumab sin citrato (9,2 % de los participantes).1

Estudio RHCT

El estudio RHCT fue un estudio de dosis única, en el que los pacientes desconocían la asignación del tratamiento, con 3 grupos paralelos de tratamiento y aleatorizado, en el que se evaluó la biodisponibilidad relativa de las diferentes formulaciones en comparación con la formulación comercializada de ixekizumab.3 Basándose en los resultados del RHCT, se seleccionó la formulación 1 sin citrato como la formulación óptima.5

En la Parámetros farmacocinéticos de la formulación de ixekizumab de referencia y de las 2 formulaciones de prueba en participantes sanos del estudio. se presentan los resultados relacionados con el criterio principal de valoración del estudio RHCT.

Parámetros farmacocinéticos de la formulación de ixekizumab de referencia y de las 2 formulaciones de prueba en participantes sanos del estudio.3

Criterio de valoracióna

Formulación original comercializada de ixekizumab (referencia)
(N=33)

Ixekizumab
sin citrato (formulación 1)

(N=33)

Ixekizumab
sin citrato (formulación 2)

(N=33)

Cmáx, μg/ml (%)

6,31 (48)

6,29 (33)

6,50 (33)

ABC [0-túltimo], μg x día/ml (%)

146 (43)b

153 (37)

163 (33)b

ABC [0-∞], μg x día/ml (%)

152 (45)b

159 (38)

170 (34)b

Siglas y abreviaturas: ABC [0-túltimo] = área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo = 0 hasta la última concentración medida de ixekizumab; ABC [0-∞] = área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, desde el tiempo = 0 hasta el tiempo = infinito, tras la administración de una dosis única de ixekizumab; Cmáx = concentración máxima tras la administración de una dosis única de ixekizumab.

aLos resultados mostrados son la media geométrica (coeficiente geométrico de variación).

bN=32 participantes con datos evaluables.

No se observaron diferencias notables en los perfiles de seguridad de las dos formulaciones sin citrato, incluida la frecuencia de las RLI y de las RLI clínicamente significativas con los diferentes tratamientos.5

Los AA sin carácter grave que se produjeron con una frecuencia de ≥5 % fueron:

  • RLI (1 acontecimiento en el grupo de referencia, 2 acontecimientos en el grupo de la formulación 1 sin citrato y 2 acontecimientos en el grupo de la formulación 2 sin citrato),
  • tos (2 acontecimientos en el grupo de referencia),
  • infección respiratoria de las vías altas (3 acontecimientos en el grupo de la formulación 2 sin citrato), y
  • rinorrea (1 acontecimiento en el grupo de referencia y 2 acontecimientos en el grupo de la formulación 2 sin citrato).3

En el grupo de la formulación 2 de ixekizumab sin citrato, 1 participante sufrió 4 AAG (absceso periorbital, absceso cerebral feohifomítico, sinusitis y trombosis venosa cerebral) y posteriormente falleció durante el estudio. En opinión del investigador, los acontecimientos de sinusitis, absceso periorbitario, trombosis venosa cerebral y absceso cerebral feohifomítico no estaban relacionados con el medicamento del estudio ni con los procedimientos del protocolo.3,5

Referencias

1Chabra S, Gill BJ, Gallo G, et al. Ixekizumab citrate-free formulation: results from two clinical trials. Adv Ther. 2022;39:2862-2872. https://doi.org/10.1007/s12325-022-02126-0

2Study of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03848403. Updated November 24, 2020. Accessed November 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03848403.

3Study of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03848416. Updated June 24, 2020. Accessed December 14, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03848416.

4A study of two formulations of ixekizumab in healthy participants. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04259346.  https://clinicaltrials.gov/show/NCT04259346. Updated March 4, 2021. Accessed November 1, 2021.

5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Apéndice: Detalles adicionales relativos al diseño del estudio

Estudios de fase 1 con formulaciones de ixekizumab en participantes sanos.

 

Estudio RHCS1,2

Estudio RHCT3

Estudio RHCU1,4

Resumen del diseño

Aleatorizado, con enmascaramiento único, grupos cruzados

Aleatorizado, con enmascaramiento único, grupos paralelos

Aleatorizado, con enmascaramiento único, grupos paralelos

Reclutamiento

70 participantes

99 participantes

245 participantes

Localización de los centros del estudio (países)

Dos centros, Estados Unidos

Un centro, Estados Unidos

4 centros, Estados Unidos

Grupos de tratamiento

Formulación de ixekizumab comercializada, formulación 1 sin citrato, formulación 2 sin citrato

Formulación de ixekizumab comercializada, formulación 1 sin citrato, formulación 2 sin citrato

Formulación de ixekizumab comercializada, formulación 1 sin citrato

Criterios principales de valoración

Puntuación de la EVA del dolor de la inyección inmediatamente después de estaa

Cmáx y ABC desde el período inicial hasta el día 85

Cmáx y ABC desde el período inicial hasta el día 85

Fecha de finalización del estudio

18 de julio de 2019

7 de junio de 2019

19 de febrero de 2021

Siglas y abreviaturas: ABC = área bajo la curva de concentración-tiempo; Cmáx = concentración máxima del medicamento; EVA = escala visual analógica.

aLa EVA del dolor de la inyección es una escala de un único ítem que cumplimenta el participante y que se ha diseñado para medir el dolor en una EVA horizontal de 0 a 100 mm. La intensidad global del dolor del paciente se indica realizando una única marca en la escala horizontal de 100 mm, desde 0 mm (sin dolor) hasta 100 mm (el peor dolor imaginable). Este criterio de valoración se realiza inmediatamente después de la inyección (en el transcurso del minuto posterior).

Fecha última revisión: 14 de diciembre de 2021


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