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Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)
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¿Cuáles fueron las alteraciones en el gen RET más comunes tratadas con Retsevmo® (selpercatinib)?
Las alteraciones en el gen RET más frecuentes en LIBRETTO-001 fueron KIF5B, CCDC6, NCOA4, M918T y cisteína extracelular.
cFAQ
cFAQ
ES_cFAQ_SEL117_RET_ALTERATIONS_FREQUENCY_EFFICACY
es
Ensayo clínico LIBRETTO-001
La eficacia de selpercatinib se evaluó en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con fusión del gen RET (reordenamiento durante la transfección) positiva, cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva y con cáncer medular de tiroides (CMT) mutante RET que participaron en un estudio clínico de fase 1/2, multicéntrico, abierto y de un solo brazo: Estudio LIBRETTO-001 (NCT03157128).1-4
La parte del estudio fase 1 estableció la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada de la fase 2 (RP2D) de 160 mg dos veces al día.5,6
En la fase 2 se incluyó a los pacientes en 1 de 6 cohortes según el tipo de tumor, la alteración del gen RET y los tratamientos previos.7
La eficacia según la evaluación del comité de revisión independiente (IRC) al corte de datos del 16 de diciembre de 2019 fue la siguiente:
- En el grupo de análisis primario (GAP) de 105 pacientes con CPNM tratados con platino con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 64 % y la mediana de la DR fue de 17,5 meses.1
- En 39 pacientes con CPNM sin tratamiento previo, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 85 % y no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DR).1
- En el GAP de 55 pacientes con CMT con cabozantinib o vandetanib previos, la ORR fue del 69 % y no se alcanzó la DR.3
- En los 88 pacientes con CMT con mutación del gen RET sin tratamiento previo con cabozantinib o vandetanib, la ORR fue del 73 % y la mediana de DR fue de 22 meses.3
- En los 19 pacientes con cáncer de tiroides con fusión de RET positiva, la ORR fue del 79 % y la mediana de DR fue de 18,4 meses. En los 8 pacientes sin tratamiento previo, la ORR fue del 100 % y no se alcanzó la mediana de DR.3
En la fecha de corte de datos del 30 de marzo de 2020, los resultados basados en la evaluación del IRC para los pacientes que se consideraron elegibles para evaluación de eficacia (pacientes tratados previamente con ≥6 meses de seguimiento) fueron los siguientes:
- En los 218 pacientes con CPNM con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 57 % y la mediana de DR fue de 17,5 meses.2
- En los 143 pacientes con CMT con mutación en el gen RET, la ORR fue del 69 % y no se alcanzó la DR.2
- En los 22 pacientes con cáncer de tiroides con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 77 % y la mediana de DR fue de 18,4 meses.2
Información general sobre RET
El gen RET puede verse alterado por 2 mecanismos principales:
- reordenamientos cromosómicos que fusionen el dominio de la quinasa RET con un dominio de dimerización de la proteína asociada, produciendo proteínas híbridas con actividad independiente del ligando;8-11 o
- mutaciones puntuales que activen directa o indirectamente el receptor tirosina quinasa RET.12-14
Las alteraciones genéticas en el gen RET participan en la patogénesis de varios tipos de cáncer humano. En el caso de RET, las fusiones y mutaciones son las principales alteraciones.13 El término “tumores con alteración del gen RET” abarca las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET, como se describe en: Tumores con alteración del gen RET.
|
Fusiones del gen RET |
Mutaciones del gen RET |
Descripción |
Anomalías genómicas que se producen cuando el gen RET se fusiona con otro gen no relacionado. |
Anomalías genómicas que se producen cuando un pequeño cambio en el gen RET altera la función de la proteína, que provoca un crecimiento celular incontrolado. |
Alteraciones más frecuentes |
|
RET M918T. |
Predominio |
|
Parece limitarse al CMT, con los siguientes porcentajes aproximados:
|
Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCR = cáncer colorrectal; KIF5B = miembro de la familia quinesina 5B; CMT = cáncer medular de tiroides; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección.
Alteraciones en el gen RET en LIBRETTO-001
En la población de LIBRETTO-001, la frecuencia de las alteraciones en el gen RET fue coherente con las fusiones y mutaciones más comunes en CPNM y CMT (Frecuencia de las fusiones del gen RET en la cohorte de CPNM de LIBRETTO-001 y Frecuencia de alteraciones en el gen RET en la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-001).5,6
Alteración del gen RET, % |
Quimioterapia previa basada en platino |
Sin tratamiento previo |
KIF5B |
56 |
67 |
CCDC6 |
23 |
21 |
NCOA4 |
2 |
0 |
RELCH |
2 |
0 |
Otrasa |
6 |
3 |
Se desconoceb |
11 |
10 |
Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; KIF5B = miembro de la familia de las quinesinas 5B; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RELCH = unión a RAB11 y dominio LisH, espiral y repetición de HEAT; RET = reordenamiento durante la transfección.
aOtras fusiones identificadas en tumores concretos fueron la CLIP1-RET, la RBPMS-RET y la DOCK1-RET, la ARHGAP12-RET, la CCDC88C-RET, la TRIM24-RET, la PRKAR1A-RET y la ERC1-RET.
bFusión del gen RET indicada por análisis molecular pero genes de fusión acompañantes no identificados.
RET Alteración, % |
Cáncer medular de tiroides |
RET CT con fusión positiva |
|
Tratamiento previo con vande o cabo (n=55) |
Sin tratamiento previo (n=88) |
||
M918T |
60 |
56 |
0 |
CCDC6 |
0 |
0 |
47 |
NCOA4 |
0 |
0 |
32 |
Cisteína extracelulara |
13 |
23 |
0 |
V804M/L |
9 |
7 |
0 |
18 |
15 |
21 |
|
Abreviaturas: cabo = cabozantinib; CCDC6 = grupo de diferenciación 69; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; RET = reordenamiento durante la transfección; CT = cáncer de tiroides; vande = vandetanib.
aMutación de cisteína extracelular definida como mutación que incluye al menos uno de los siguientes residuos de cisteína: 609, 611, 618, 620, 630 y 634.
bPara el cáncer medular de tiroides sin tratamiento previo y el cáncer de tiroides con fusión de RET positiva, “otras” incluye lo siguiente: D631-L633delinsE, E632-L633del, A883F, D631-L633delinsV, L790F, D898-E901del, D898_E901del + D903_S904delinsEP, K666N, T636-V637insCRT y D378-G385delinsE.
cPara el cáncer de tiroides con fusión positiva de RET, las fusiones identificadas en tumores concretos incluyeron CCDC186-RET, ERC1-RET, KTN1-RET y RUFY3-RET.
Eficacia por tipo de alteración
El objetivo principal de la parte del estudio fase 2 (expansión de la dosis) es la ORR determinada por un IRC ciego conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.1-4
Respuesta |
CPNM con fusión del gen RET positiva |
CMT con el gen RET mutante |
CT con fusión del gen RET positiva |
||
Tratados previamente (n=105)a |
Sin tratamiento previo (n=39) |
Tratados previamente (n=55)b |
Sin tratamiento previo (n=88) |
(N=19) |
|
ORR, % (IC del 95 %) |
64 (54-73) |
85 (70-94) |
69 (55-81) |
73 (62-82) |
79 (54-94) |
Abreviaturas: RCIC = revisión centralizada independiente y ciega; CMT = cáncer medular de tiroides; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; ORR = tasa de respuesta objetiva; RET = reordenamiento durante la transfección; CT = cáncer de tiroides.
aTratados previamente con quimioterapia basada en platino.
bTratamiento previo con vandetanib o cabozantinib.
La tasa de respuesta objetiva y la DR por gen de fusión de RET acompañante, según la evaluación del IRC, se presentan en la Eficacia por genes de fusión acompañantes en CPNM según la evaluación del IRC.
|
Tasa de respuesta objetiva |
Duración de respuesta (meses) |
|||
|
Pacientes (n) |
Pacientes con respuesta n (%)a |
IC del 95 % |
Mediana |
Rango |
Genes de fusión de RET acompañantes |
105 |
67 (63,8) |
53,85, 72,96 |
17,51 |
1,87+, 26,22+ |
KIF5B |
59 |
34 (57,6) |
44,07, 70,39 |
NR |
1,87+, 23,95+ |
CCDC6 |
24 |
19 (79,2) |
57,85, 92,87 |
14,65 |
1,87+, 17,84+ |
NCOA4 |
2 |
1 (RP, NE) |
NA |
NR |
13,86+ |
OTROS |
8 |
4 (50,0) |
15,70, 84,30 |
10,17 |
5,55, 14,59+ |
KIAA1468 |
2 |
0 (EE, EE) |
NA |
NA |
NA |
ARHGAP12 |
1 |
1 (RP) |
NA |
NR |
14,59+ |
CCDC88C |
1 |
0 (EE) |
NA |
NA |
NA |
CLIP1 |
1 |
1 (RP) |
NA |
5,55 |
5,55 |
PRKAR1A |
1 |
1 (RP) |
NA |
12,02 |
12,02 |
RBPM Y DOCK1 |
1 |
1 (RP) |
NA |
8,31 |
8,31 |
TRIM24 |
1 |
0 (EE) |
NA |
NA |
NA |
SE DESCONOCE |
12 |
9 (75,0) |
42,81, 94,51 |
12,12 |
3,68, 26,22+ |
REORDENAMIENTO DE RET SEGÚN FISH |
9 |
6 (66,7) |
29,93, 92,51 |
9,48 |
3,68, 26,22+ |
SE DESCONOCE |
3 |
3 (100,0) |
29,24, 100,00 |
NR |
9,23+, 14,75+ |
+ Indica datos censurados.
Abreviaturas: ARHGAP12 = proteína activadora de Rho GTPasa 12; CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCDC88C = dominio en espiral con 88C; CLIP1 = dominio CAP-GLY con proteína enlazadora 1; RC = respuesta completa; DOCK1 = dedicador de la citoquinesis 1; FISH = hibridación fluorescente in situ; IRC = comité de revisión independiente; KIF5B = miembro de la familia de las quinesinas 5B; NA = no aplicable; NCOA4 = coactivador de receptor nuclear 4; NE = no evaluable; NR = no alcanzado; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; PE = progresión de la enfermedad; PRKAR1A = subunidad reguladora alfa de tipo I de la proteína quinasa dependiente de CAMP; RBPM = proteína de unión a ARN con pseudogén múltiple de tipo empalme, que incluye: función, proteínas, trastornos; RELCH = unión a RAB11 y dominio LisH, espiral y repetición de HEAT; RET = reordenamiento durante la transfección; TRIM24 = motivo tripartito 24.
aEl porcentaje se calcula basándose en el número de pacientes n como denominador.
La eficacia por tipo de mutación en la población de CMT se presenta en la Eficacia por tipo de mutación en la población de CMT según la evaluación del IRC.
|
Tasa de respuesta objetiva |
Duración de respuesta (meses) |
|||
Tipo de mutación del RET |
Pacientes (n) |
Pacientes con respuesta n (%) |
IC del 95 % |
Mediana |
Rango |
M918T |
33 |
21 (63,6) |
45,12, 79,60 |
19,12 |
2,79+, 23,13+ |
Mutación de cisteína extracelular |
7 |
5 (71,4) |
29,04, 96,33 |
NR |
2,76+, 18,14+ |
V804M/L |
5 |
3 (60,0) |
14,66, 94,73 |
NR |
14,75+, 22,87+ |
Otras |
10 |
9 (90,0) |
55,50, 99,75 |
NR |
3,48+, 23,95+ |
+ Indica datos censurados.
Abreviaturas: NR = no alcanzado; RET = reordenamiento durante la transfección.
Seguridad en el ensayo clínico LIBRETTO-001
En la población de seguridad total (N=746), 690 pacientes (93 %) experimentaron un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT) relacionado con el fármaco, incluidos 293 (93 %) de la cohorte de CMT con mutación del gen RET y 322 (93 %) de la cohorte de CPNM con fusión del gen RET positiva (AAAT relacionados con selpercatinib en ≥15 % de la población de seguridad total).18
Término preferente, n (%) |
CMT con mutación del gen RET |
CPNM con fusión del gen RET positiva |
Población de seguridad total |
Boca seca |
104 (33) |
137 (40) |
265 (36) |
ALT elevada |
71 (23) |
107 (31) |
197 (26) |
AST elevada |
71 (23) |
109 (32) |
196 (26) |
Hipertensión |
90 (29) |
80 (23) |
190 (26) |
Diarrea |
55 (18) |
90 (26) |
163 (22) |
Fatiga |
76 (24) |
48 (14) |
144 (19) |
Edema periférico |
47 (15) |
54 (16) |
108 (15) |
ECG QT prolongado |
47 (15) |
46 (13) |
103 (14) |
Estreñimiento |
59 (19) |
30 (9) |
97 (13) |
Erupción |
28 (9) |
52 (15) |
87 (12) |
Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ECG = electrocardiograma; CMT = cáncer medular de tiroides; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.
aCorte de datos 30 de marzo de 2020.
Se produjeron AAAT de grado 3 o 4 relacionados con selpercatinib en 239 pacientes (32 %) de la población de seguridad total. Por tipo de tumor, el 31 % de los pacientes con CMT y el 35 % de los pacientes con CPNM experimentaron acontecimientos relacionados de grados 3 y 4. No se notificaron AAAT de grado 5 relacionados con el fármaco.18
La AAAT de grado 3 o 4 relacionados con selpercatinib en ≥1 % de la población de seguridad total indica los AAAT de grado 3 y 4 relacionados con el fármaco que se produjeron en ≥1 % de la población de seguridad total.
Término preferente, n (%) |
Población de seguridad total (N=746) |
Hipertensión |
93 (13) |
ALT elevada |
60 (8) |
AST elevada |
47 (6) |
ECG QT prolongado |
21 (3) |
Trombocitopenia |
14 (2) |
Diarrea |
12 (2) |
Neutropenia |
11 (2) |
Linfopenia |
9 (1) |
Hipersensibilidad al fármaco |
9 (1) |
Fatiga |
8 (1) |
Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ECG = electrocardiograma; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.
aCorte de datos 30 de marzo de 2020.
Acontecimientos adversos graves
En la población de seguridad total (N=746), se produjeron acontecimientos adversos graves (AAG) relacionados con el fármaco en el 8 % de los pacientes. Por tipo de tumor, el 6 % de los pacientes con CMT y el 11 % de los pacientes con CPNM experimentaron AAG. Los AAG relacionados con selpercatinib experimentados en ≥1 % de la población de seguridad total fueron los siguientes:
- hipersensibilidad al fármaco;
- ALT elevada;
- AST elevada;
- hipertensión; e
- hipersensibilidad.18
En conjunto, se notificaron AAAT con consecuencias fatales durante el estudio o en los 28 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio en 103 pacientes, con 25 de las muertes atribuidas a un acontecimiento adverso (AA). El investigador no consideró que ninguno de los AAAT con consecuencias fatales estuviese relacionado con selpercatinib.18
Modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis debido a AAAT se presentan en la Modificaciones de la dosis de selpercatinib debido a reacciones adversas en la población total de LIBRETTO-001.
Modificaciones de la dosis, n (%) |
Cualquier RA |
Interrupción |
334 (45) |
Reducción |
251 (34) |
Suspensión |
45 (6) |
RA = reacción adversa.
aCorte de datos 30 de marzo de 2020.
La tasa de suspensión debido a AA relacionados con selpercatinib fue del 2 %. Los acontecimientos de suspensión relacionados, cada uno de los cuales se produjo en 3 pacientes (0,4 %), fueron ALT elevada y septicemia.
Los acontecimientos de suspensión relacionados, cada uno de los cuales se produjo en 2 pacientes (0,3 %), fueron los siguientes:
- AST elevada;
- insuficiencia cardíaca;
- hipersensibilidad al fármaco;
- fatiga;
- derrame pericárdico;
- neumonía; y
- trombocitopenia.18
Referencias
1Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653
2Retsevmo [resumen de las características del producto)]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
3Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651
4Phase 1/2 study of LOXO-292 in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated August 8, 2022. Accessed August 31, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128
5Goto K, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 29, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/188463/abstract
6Shah MH, Sherman EJ, Robinson B, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-altered thyroid cancer. Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 29, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/187939/abstract
7Drilon A, Oxnard G, Wirth L, et al. Registrational results of LIBRETTO-001: a phase 1/2 trial of selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive lung cancers. Talk presented at: 20th Annual World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. https://library.iaslc.org/virtual-library-search?product_id=15
8Romei C, Ciampi R, Elisei, R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):192-202. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.11
9Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012;18(3):375-377. https://doi.org/10.1038/nm.2644
10Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378-381. https://doi.org/10.1038/nm.2658
11Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012;18(3):382-384. https://doi.org/10.1038/nm.2673
12Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. https://doi.org/10.1093/hmg/2.7.851
13Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. http://dx.doi.org/10.1038/363458a0
14Hofstra RM, Landsvater I, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. https://doi.org/10.1038/367375a0
15Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175
16Pietrantonio F, Di Nicolantonio F, Schrock AB, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol. 2018;29(6):1394-1401. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy090
17Su X, He C, Ma J, et al. RET/PTC rearrangements are associated with elevated postoperative TSH levels and multifocal lesions in papillary thyroid cancer without concomitant thyroid benign disease. PLoS One. 2016;11(11):e0165596. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0165596
18Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
NOTA ADICIONAL
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Fecha última revisión: 01 de febrero de 2021
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