Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)

Pendiente de precio y financiación

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuáles fueron las alteraciones en el gen RET más comunes tratadas con Retsevmo® (selpercatinib)?

Las alteraciones en el gen RET más frecuentes en LIBRETTO-001 fueron KIF5B, CCDC6, NCOA4, M918T y cisteína extracelular.

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cFAQ
cFAQ
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es

Ensayo clínico LIBRETTO-001

La eficacia de selpercatinib se evaluó en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con fusión del gen RET (reordenamiento durante la transfección)  positiva, cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva y con cáncer medular de tiroides (CMT) mutante RET que participaron en un estudio clínico de fase 1/2, multicéntrico, abierto y de un solo brazo: Estudio LIBRETTO-001 (NCT03157128).1-4

La parte del estudio fase 1 estableció la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada de la fase 2 (RP2D) de 160 mg dos veces al día.5,6

En la fase 2 se incluyó a los pacientes en 1 de 6 cohortes según el tipo de tumor, la alteración del gen RET y los tratamientos previos.7

La eficacia según la evaluación del comité de revisión independiente (IRC) al corte de datos del 16 de diciembre de 2019 fue la siguiente: 

  • En el grupo de análisis primario (GAP) de 105 pacientes con CPNM tratados con platino con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 64 % y la mediana de la DR fue de 17,5 meses.1
  • En 39 pacientes con CPNM sin tratamiento previo, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 85 % y no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta  (DR).1
  • En el GAP de 55 pacientes con CMT con cabozantinib o vandetanib previos, la ORR fue del 69 % y no se alcanzó la DR.3
  • En los 88 pacientes con CMT con mutación del gen RET sin tratamiento previo con cabozantinib o vandetanib, la ORR fue del 73 % y la mediana de DR fue de 22 meses.3
  • En los 19 pacientes con cáncer de tiroides con fusión de RET positiva, la ORR fue del 79 % y la mediana de DR fue de 18,4 meses. En los 8 pacientes sin tratamiento previo, la ORR fue del 100 % y no se alcanzó la mediana de DR.3

En la fecha de corte de datos del 30 de marzo de 2020, los resultados basados en la evaluación del IRC para los pacientes que se consideraron elegibles para evaluación de eficacia (pacientes tratados previamente con ≥6 meses de seguimiento) fueron los siguientes: 

  • En los 218 pacientes con CPNM con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 57 % y la mediana de DR fue de 17,5 meses.2
  • En los 143 pacientes con CMT con mutación en el gen RET, la ORR fue del 69 % y no se alcanzó la DR.2
  • En los 22 pacientes con cáncer de tiroides con fusión del gen RET positiva, la ORR fue del 77 % y la mediana de DR fue de 18,4 meses.2

Información general sobre RET

El gen RET puede verse alterado por 2 mecanismos principales:

  • reordenamientos cromosómicos que fusionen el dominio de la quinasa RET con un dominio de dimerización de la proteína asociada, produciendo proteínas híbridas con actividad independiente del ligando;8-11 o
  • mutaciones puntuales que activen directa o indirectamente el receptor tirosina quinasa RET.12-14

Las alteraciones genéticas en el gen RET participan en la patogénesis de varios tipos de cáncer humano. En el caso de RET, las fusiones y mutaciones son las principales alteraciones.13 El término “tumores con alteración del gen RET” abarca las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET, como se describe en: Tumores con alteración del gen RET.

Tumores con alteración del gen RET15-17

 

Fusiones del gen RET

Mutaciones del gen RET

Descripción

Anomalías genómicas que se producen cuando el gen RET se fusiona con otro gen no relacionado.
El gen híbrido deja de funcionar con normalidad, lo que puede dar lugar a una sobreproducción de proteínas de RET anómalas que permanecen activadas constantemente y que provocan un crecimiento celular incontrolado.

Anomalías genómicas que se producen cuando un pequeño cambio en el gen RET altera la función de la proteína, que provoca un crecimiento celular incontrolado.

Alteraciones más frecuentes

  • KIF5B en cáncer de pulmón;
  • CCDC6 y NCOA4 en cáncer de tiroides;

RET M918T.

Predominio

  • 2 % de los casos de CPNM;
  • 10 %-20 % de los casos de cáncer papilar y otros tipos de cáncer de tiroides;
  • 1 % de los casos de cáncer de páncreas, cáncer de glándulas salivales, cáncer de Spitz, CCR, cáncer de ovario y trastorno mieloproliferativo;

Parece limitarse al CMT, con los siguientes porcentajes aproximados:

  • >60 % en el CMT esporádico; y
  • >90 % en el CMT hereditario.

Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCR = cáncer colorrectal; KIF5B = miembro de la familia quinesina 5B; CMT = cáncer medular de tiroides; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección.

Alteraciones en el gen RET en LIBRETTO-001

En la población de LIBRETTO-001, la frecuencia de las alteraciones en el gen RET fue coherente con las fusiones y mutaciones más comunes en CPNM y CMT (Frecuencia de las fusiones del gen RET en la cohorte de CPNM de LIBRETTO-001 y Frecuencia de alteraciones en el gen RET en la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-001).5,6

Frecuencia de las fusiones del gen RET en la cohorte de CPNM de LIBRETTO-0015

Alteración del gen RET, %

Quimioterapia previa basada en platino
(N=105)

Sin tratamiento previo
(N=39)

KIF5B

56

67

CCDC6

23

21

NCOA4

2

0

RELCH

2

0

Otrasa

6

3

Se desconoceb

11

10

Abreviaturas: CCDC6 = dominio en espiral con 6; KIF5B = miembro de la familia de las quinesinas 5B; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RELCH = unión a RAB11 y dominio LisH, espiral y repetición de HEAT; RET = reordenamiento durante la transfección.

aOtras fusiones identificadas en tumores concretos fueron la CLIP1-RET, la RBPMS-RET y la DOCK1-RET, la ARHGAP12-RET, la CCDC88C-RET, la TRIM24-RET, la PRKAR1A-RET y la ERC1-RET.

bFusión del gen RET indicada por análisis molecular pero genes de fusión acompañantes no identificados.

Frecuencia de alteraciones en el gen RET en la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-0016

RET Alteración, %

Cáncer medular de tiroides

RET CT con fusión positiva
(N=19)

Tratamiento previo con vande o cabo (n=55)

Sin tratamiento previo (n=88)

M918T

60

56

0

CCDC6

0

0

47

NCOA4

0

0

32

Cisteína extracelulara

13

23

0

V804M/L

9

7

0

Otrasbc

18

15

21

Abreviaturas: cabo = cabozantinib; CCDC6 = grupo de diferenciación 69; NCOA4 = coactivador 4 de receptor nuclear; RET = reordenamiento durante la transfección; CT = cáncer de tiroides; vande = vandetanib.

aMutación de cisteína extracelular definida como mutación que incluye al menos uno de los siguientes residuos de cisteína: 609, 611, 618, 620, 630 y 634.

bPara el cáncer medular de tiroides sin tratamiento previo y el cáncer de tiroides con fusión de RET positiva, “otras” incluye lo siguiente: D631-L633delinsE, E632-L633del, A883F, D631-L633delinsV, L790F, D898-E901del, D898_E901del + D903_S904delinsEP, K666N, T636-V637insCRT y D378-G385delinsE.

cPara el cáncer de tiroides con fusión positiva de RET, las fusiones identificadas en tumores concretos incluyeron CCDC186-RET, ERC1-RET, KTN1-RET y RUFY3-RET. 

Eficacia por tipo de alteración

El objetivo principal de la parte del estudio fase 2 (expansión de la dosis) es la ORR determinada por un IRC ciego conforme a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.1-4

Tasa de respuesta objetiva por tipo de tumor según RCIC5,6

Respuesta

CPNM con fusión del gen RET positiva

CMT con el gen RET mutante

CT con fusión del gen RET positiva

Tratados previamente (n=105)a

Sin tratamiento previo (n=39)

Tratados previamente (n=55)b

Sin tratamiento previo (n=88)

(N=19)

ORR, % (IC del 95 %)

64 (54-73)

85 (70-94)

69 (55-81)

73 (62-82)

79 (54-94)

Abreviaturas: RCIC = revisión centralizada independiente y ciega; CMT = cáncer medular de tiroides; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; ORR = tasa de respuesta objetiva; RET = reordenamiento durante la transfección; CT = cáncer de tiroides.

aTratados previamente con quimioterapia basada en platino.

bTratamiento previo con vandetanib o cabozantinib.

La tasa de respuesta objetiva y la DR por gen de fusión de RET acompañante, según la evaluación del IRC, se presentan en la Eficacia por genes de fusión acompañantes en CPNM según la evaluación del IRC.


Eficacia por genes de fusión acompañantes en CPNM según la evaluación del IRC18

 

Tasa de respuesta objetiva

Duración de respuesta (meses)

 

Pacientes (n)

  Pacientes con respuesta n (%)a

   IC del 95 %

Mediana

 Rango

Genes de fusión de RET acompañantes

105

 67 (63,8)

 53,85,  72,96

17,51

1,87+, 26,22+

  KIF5B

59

 34 (57,6)

 44,07,  70,39

NR

1,87+, 23,95+

  CCDC6

24

 19 (79,2)

 57,85,  92,87

14,65

1,87+, 17,84+

  NCOA4

2

  1 (RP, NE)

NA

NR

13,86+

  OTROS

8

  4 (50,0)

 15,70,  84,30

10,17

5,55, 14,59+

    KIAA1468

2

  0 (EE, EE)

NA

NA

NA

    ARHGAP12

1

  1 (RP)

NA

NR

14,59+

    CCDC88C

1

  0 (EE)

NA

NA

NA

    CLIP1

1

  1 (RP)

NA

 5,55

5,55

    PRKAR1A

1

  1 (RP)

NA

12,02

12,02

    RBPM Y DOCK1

1

  1 (RP)

NA

 8,31

8,31

    TRIM24

1

  0 (EE)

NA

NA

NA

  SE DESCONOCE

12

  9 (75,0)

 42,81,  94,51

12,12

3,68, 26,22+

    REORDENAMIENTO DE RET

    SEGÚN FISH

9

  6 (66,7)

 29,93,  92,51

 9,48

3,68, 26,22+

    SE DESCONOCE

3

  3 (100,0)

 29,24, 100,00

NR

9,23+, 14,75+

+ Indica datos censurados.

Abreviaturas: ARHGAP12 = proteína activadora de Rho GTPasa 12; CCDC6 = dominio en espiral con 6; CCDC88C = dominio en espiral con 88C; CLIP1 = dominio CAP-GLY con proteína enlazadora 1; RC = respuesta completa; DOCK1 = dedicador de la citoquinesis 1; FISH = hibridación fluorescente in situ; IRC = comité de revisión independiente; KIF5B = miembro de la familia de las quinesinas 5B; NA = no aplicable; NCOA4 = coactivador de receptor nuclear 4; NE = no evaluable; NR = no alcanzado; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; PE = progresión de la enfermedad; PRKAR1A = subunidad reguladora alfa de tipo I de la proteína quinasa dependiente de CAMP; RBPM = proteína de unión a ARN con pseudogén múltiple de tipo empalme, que incluye: función, proteínas, trastornos; RELCH = unión a RAB11 y dominio LisH, espiral y repetición de HEAT; RET = reordenamiento durante la transfección; TRIM24 = motivo tripartito 24.

aEl porcentaje se calcula basándose en el número de pacientes n como  denominador.

La eficacia por tipo de mutación en la población de CMT se presenta en la  Eficacia por tipo de mutación en la población de CMT según la evaluación del IRC.

 Eficacia por tipo de mutación en la población de CMT según la evaluación del IRC18

 

Tasa de respuesta objetiva

Duración de respuesta (meses)

Tipo de mutación del RET

Pacientes (n)

 Pacientes con respuesta n (%)

    IC del 95 %

 Mediana

    Rango

M918T

 33

 21 (63,6)

 45,12,  79,60

19,12

2,79+, 23,13+

Mutación de cisteína extracelular

  7

  5 (71,4)

 29,04,  96,33

  NR

2,76+, 18,14+

V804M/L

  5

  3 (60,0)

 14,66,  94,73

  NR

14,75+, 22,87+

 Otras

 10

  9 (90,0)

 55,50,  99,75

  NR

3,48+, 23,95+

+ Indica datos censurados.

Abreviaturas: NR = no alcanzado; RET = reordenamiento durante la transfección.

Seguridad en el ensayo clínico LIBRETTO-001

En la población de seguridad total (N=746), 690 pacientes (93 %) experimentaron un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT) relacionado con el fármaco, incluidos 293 (93 %) de la cohorte de CMT con mutación del gen RET y 322 (93 %) de la cohorte de CPNM con fusión del gen RET positiva (AAAT relacionados con selpercatinib en ≥15 % de la población de seguridad total).18

AAAT relacionados con selpercatinib en ≥15 % de la población de seguridad totala18

Término preferente, n (%)

CMT con mutación del gen RET
(n=315)

CPNM con fusión del gen RET positiva
(n=345)

Población de seguridad total
(N=746)

Boca seca

104 (33)

137 (40)

265 (36)

ALT elevada

71 (23)

107 (31)

197 (26)

AST elevada

71 (23)

109 (32)

196 (26)

Hipertensión

90 (29)

80 (23)

190 (26)

Diarrea

55 (18)

90 (26)

163 (22)

Fatiga

76 (24)

48 (14)

144 (19)

Edema periférico

47 (15)

54 (16)

108 (15)

ECG QT prolongado

47 (15)

46 (13)

103 (14)

Estreñimiento

59 (19)

30 (9)

97 (13)

Erupción

28 (9)

52 (15)

87 (12)

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ECG = electrocardiograma; CMT = cáncer medular de tiroides; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; RET = reordenamiento durante la transfección; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.

aCorte de datos 30 de marzo de 2020.

Se produjeron AAAT de grado 3 o 4 relacionados con selpercatinib en 239 pacientes (32 %) de la población de seguridad total. Por tipo de tumor, el 31 % de los pacientes con CMT y el 35 % de los pacientes con CPNM experimentaron acontecimientos relacionados de grados 3 y 4. No se notificaron AAAT de grado 5 relacionados con el fármaco.18

La AAAT de grado 3 o 4 relacionados con selpercatinib en ≥1 % de la población de seguridad total indica los AAAT de grado 3 y 4 relacionados con el fármaco que se produjeron en ≥1 % de la población de seguridad total.

AAAT de grado 3 o 4 relacionados con selpercatinib en ≥1 % de la población de seguridad totala18

Término preferente, n (%)

Población de seguridad total (N=746)

Hipertensión

93 (13)

ALT elevada

60 (8)

AST elevada

47 (6)

ECG QT prolongado

21 (3)

Trombocitopenia

14 (2)

Diarrea

12 (2)

Neutropenia

11 (2)

Linfopenia

9 (1)

Hipersensibilidad al fármaco

9 (1)

Fatiga

8 (1)

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ECG = electrocardiograma; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.

aCorte de datos 30 de marzo de 2020.

Acontecimientos adversos graves

En la población de seguridad total (N=746), se produjeron acontecimientos adversos graves  (AAG) relacionados con el fármaco en el 8 % de los pacientes. Por tipo de tumor, el 6 % de los pacientes con CMT y el 11 % de los pacientes con CPNM experimentaron AAG. Los AAG relacionados con selpercatinib experimentados en ≥1 % de la población de seguridad total fueron los siguientes:

  • hipersensibilidad al fármaco; 
  • ALT elevada;
  • AST elevada;
  • hipertensión; e
  • hipersensibilidad.18

En conjunto, se notificaron AAAT con consecuencias fatales durante el estudio o en los 28 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio en 103 pacientes, con 25 de las muertes atribuidas a un acontecimiento adverso (AA). El investigador no consideró que ninguno de los AAAT con consecuencias fatales estuviese relacionado con selpercatinib.18

Modificación de la dosis

Modificaciones de la dosis de selpercatinib debido a reacciones adversas en la población total de LIBRETTO-001a18

Modificaciones de la dosis, n (%)

Cualquier RA

Interrupción

334 (45)

Reducción

251 (34)

Suspensión

45 (6)

RA = reacción adversa.

aCorte de datos 30 de marzo de 2020.

La tasa de suspensión debido a AA relacionados con selpercatinib fue del 2 %. Los acontecimientos de suspensión relacionados, cada uno de los cuales se produjo en 3 pacientes (0,4 %), fueron ALT elevada y septicemia.

Los acontecimientos de suspensión relacionados, cada uno de los cuales se produjo en 2 pacientes (0,3 %), fueron los siguientes:

  • AST elevada;
  • insuficiencia cardíaca;
  • hipersensibilidad al fármaco;
  • fatiga;
  • derrame pericárdico;
  • neumonía; y
  • trombocitopenia.18

Referencias

1Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

2Retsevmo [resumen de las características del producto)]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

3Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

4Phase 1/2 study of LOXO-292 in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated August 8, 2022. Accessed August 31, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

5Goto K, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 29, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/188463/abstract

6Shah MH, Sherman EJ, Robinson B, et al. Selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET-altered thyroid cancer. Poster presented at: 56th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); May 29-31, 2020. Accessed May 29, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/187939/abstract

7Drilon A, Oxnard G, Wirth L, et al. Registrational results of LIBRETTO-001: a phase 1/2 trial of selpercatinib (LOXO-292) in patients with RET fusion-positive lung cancers. Talk presented at: 20th Annual World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. https://library.iaslc.org/virtual-library-search?product_id=15

8Romei C, Ciampi R, Elisei, R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):192-202. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.11

9Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012;18(3):375-377. https://doi.org/10.1038/nm.2644

10Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378-381. https://doi.org/10.1038/nm.2658

11Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012;18(3):382-384. https://doi.org/10.1038/nm.2673

12Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. https://doi.org/10.1093/hmg/2.7.851

13Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. http://dx.doi.org/10.1038/363458a0

14Hofstra RM, Landsvater I, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. https://doi.org/10.1038/367375a0

15Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175

16Pietrantonio F, Di Nicolantonio F, Schrock AB, et al. RET fusions in a small subset of advanced colorectal cancers at risk of being neglected. Ann Oncol. 2018;29(6):1394-1401. https://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdy090

17Su X, He C, Ma J, et al. RET/PTC rearrangements are associated with elevated postoperative TSH levels and multifocal lesions in papillary thyroid cancer without concomitant thyroid benign disease. PLoS One. 2016;11(11):e0165596. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0165596

18Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.

NOTA ADICIONAL

Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Fecha última revisión: 01 de febrero de 2021


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