Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál fue la incidencia de tuberculosis con el tratamiento con Olumiant® (Baricitinib) en los ensayos clínicos de artritis reumatoide?

En los pacientes tratados con baricitinib con datos hasta 9,3 años de tratamiento y 14.744 años-paciente de exposición, la TIAE de tuberculosis fue de 0,1 por 100 años-paciente en riesgo y se notificó solo en pacientes que recibieron baricitinib 4 mg.

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es

Tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide

Los análisis se realizaron considerando el conjunto de datos de todos los pacientes con artritis reumatoide (AR) que habían recibido baricitinib (BARI), el cual es el conjunto de datos más amplio en el que se incluyen los datos de 3770 pacientes con AR que recibieron cualquier dosis de baricitinib en 9 estudios aleatorizados y en 1 estudio de extensión a largo plazo.1

Incidencia de tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación artritis reumatoide

Las tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición (TIAE) se calcularon como el número de pacientes con un acontecimiento por cada 100 años-paciente de exposición (APE), sin que la exposición se censurará en la fecha en la que se produjo el acontecimiento.1

Identificación de las posibles infecciones por tuberculosis en el análisis de los datos de seguridad

Los casos de posibles infecciones por tuberculosis (TB) se identificaron utilizando una lista definida por el promotor de términos preferentes del diccionario médico para actividades de registro farmacéutico (MedDRA) a partir del término de nivel alto de "infecciones por tuberculosis" y de la categoría de órgano, aparato o sistema de "exploraciones complementarias".2

Conjunto de datos de todos los pacientes con artritis reumatoide que recibieron baricitinib

En el conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI se incluyeron los datos de 3770 pacientes que recibieron este fármaco en distintas dosis en un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Se incluyeron los datos de un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND), con:

  • 14.744 años-paciente de exposición (APE) a baricitinib
  • un período de observación global de 15.114 años-paciente (AP), incluidos el período de tratamiento con baricitinib y el período de seguimiento,
  • una mediana de exposición de 4,6 años, y
  • una exposición máxima de 9,3 años.1

En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, 19 pacientes (el 0,5 %) tratados con baricitinib 4 mg notificaron tuberculosis durante el tratamiento (TIAE = 0,1). Todos los acontecimientos de TB se notificaron en el grupo de pacientes que en algún momento habían recibido una dosis de 4 mg (véase la Casos de tuberculosis en los grupos de BARI 2 mg y de BARI 4 mg del conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI. ). 1,2

Casos de tuberculosis en los grupos de BARI 2 mg y de BARI 4 mg del conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI.2

Pacientes que recibieron alguna dosis de 2 mg
N=1077
APE=2678
n (%)
[TIAE]
[IC del 95 %]

Pacientes que recibieron alguna dosis de 4 mg
N=3401
APE=11872
n (%)
[TIAE]
[IC del 95 %]

Tuberculosis

0

19 (0,6)
[0,16]
[0,10, 0,25]

Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición.

La tasa de incidencia (TI) de los casos de TB en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI no aumentó con la exposición prolongada al medicamento. Los acontecimientos de TB notificados se produjeron casi exclusivamente en países en los que la tuberculosis es una enfermedad endémica; en Estados Unidos se notificó 1 caso (véase la Casos de tuberculosis aparecidos durante el tratamiento en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI y tasas de incidencia publicadas de los casos de tuberculosis en la población general.).1

De los 19 casos de TB, 6 pacientes presentaron resultados negativos en las pruebas de TB durante la selección, y ningún paciente recibía tratamiento para la TB en el momento de inclusión en el estudio. Los 19 casos de TB fueron:

  • 8 casos de TB o TB pulmonar,
  • 5 casos de TB diseminada,
  • 3 casos de TB ósea,
  • 2 casos de TB ganglionar, y
  • 1 caso de TB extrapulmonar.2

La interrupción permanente de la administración del medicamento del estudio por la presencia de TB se notificó en:

  • 4 pacientes con TB o TB pulmonar,
  • 5 pacientes con TB diseminada, y
  • 2 pacientes con TB ósea.2

Se notificó una muerte por TB diseminada. En la Casos de tuberculosis aparecidos durante el tratamiento en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI y tasas de incidencia publicadas de los casos de tuberculosis en la población general. se incluye información adicional sobre este paciente.2

Casos de tuberculosis aparecidos durante el tratamiento en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI y tasas de incidencia publicadas de los casos de tuberculosis en la población general.2-4

País

Número de pacientes del conjunto de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

TI publicada de los casos de TB en la población generala por cada 100 personas/añob

Taiwán

4

0,044c

India

4

0,193

Sudáfrica

3d

0,615

Argentina

2

0,029

Corea del Sur

1

0,059

China

1

0,058

Rusia

1

0,050

Lituania

1

0,042

México

1

0,023

Estados Unidos

1e

0,003

Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; TI = tasa de incidencia por cada 100 años-paciente; TB = tuberculosis.

aEl término "población general" hace referencia a la población de pacientes que no tenían AR; se estimó que la TI en la población de pacientes con AR era entre 4 y 10 veces mayor que en la población general.

bFuente: OMS 2019. Los datos se convirtieron desde 100 000 personas/año hasta 100 personas/año.

cFuente: Centros para el control de las enfermedades, República de China (Taiwán) 2018 (estimaciones del año 2016).

dUna paciente de 63 años falleció debida a la presencia de TB diseminada. Esta paciente había sido vacunada contra la TB, y en la selección presentó un resultado negativo en la prueba con un derivado proteico purificado.

eLa paciente tenía 71 años y presentaba un acontecimiento adverso grave de TB diseminada (tuberculosis miliar). La paciente había recibido una vacuna para la TB antes de ser incluida en el estudio, pero no recibió tratamiento preventivo para la TB.

Análisis de la seguridad del tratamiento concomitante con isoniacida para la tuberculosis latente en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide

Descripción del análisis de los datos de seguridad agrupados de los estudios RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON

En un análisis a posteriori se evaluaron los cambios en la concentración de la alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes con TB latente que recibieron isoniacida durante 4 semanas antes de la aleatorización y durante los estudios clínicos.5

Se agruparon los datos de 2516 pacientes de 3 estudios de fase 3:

  • 891 pacientes del grupo de baricitinib 4 mg,
  • 403 pacientes del grupo de baricitinib 2 mg,
  • 330 pacientes del grupo de adalimumab, y
  • 892 pacientes del grupo del placebo.5,6

Los cambios en la concentración de ALT se midieron entre el momento inicial y la semana 24 en todos los pacientes analizados. Las proporciones de pacientes con concentración de ALT ≥1X, ≥3X, ≥5X, and ≥10X límite superior de la normalidad (LSN) se calcularon para cada grupo de tratamiento, en función de que los pacientes recibieran o no tratamiento concomitante con isoniacida.5

Resultados relativos a la concentración de alanina aminotransferasa en los pacientes que recibieron isoniacida

De los 2516 pacientes analizados, 246 presentaban TB latentes, y 169 recibieron tratamiento con isoniacida. Los pacientes con una concentración de ALT ≥1X LSN fueron

  • 24/58 (41,4 %) pacientes del grupo de baricitinib 4 mg,
  • 9/27 (33,3 %) pacientes del grupo de baricitinib 2 mg,
  • 12/27 (44,4 %) pacientes del grupo de adalimumab, y
  • 21/57 (36,8 %) pacientes del grupo del placebo.5,6

En todos los grupos de tratamiento, un mayor número de pacientes tratados con isoniacida presentaban una concentración de ALT ≥1X LSN en comparación con los pacientes que no recibieron isoniacida. Sin embargo, el tratamiento no se interrumpió ni temporal ni permanentemente por la presencia de resultados anómalos en las pruebas hepáticas en los pacientes que recibían tratamiento con baricitinib o adalimumab e isoniacida de forma concomitante.5,6

No se notificó ningún caso de concentración de ALT ≥3X, ≥5X y ≥10X LSN en pacientes que recibían baricitinib 4 mg e isoniacida.5 En la Concentración de alanina transaminasa en pacientes que recibían/no recibían tratamiento con isoniacida en los estudios clínicos en la indicación de AR. se presentan resultados adicionales en relación con la proporción de pacientes con concentración de ALT ≥3X, ≥5X, ≥10X LSN.

Concentración de alanina transaminasa en pacientes que recibían/no recibían tratamiento con isoniacida en los estudios clínicos en la indicación de AR.a5,6

Cambios entre el momento inicial y la semana 24

n (%)

BARI 4 mgb
N=891

BARI 2 mgc
N=403

Adalimumabd
N=330

Placebob
N=892

INH
n=58

No INH
n=833

INH
n=27

No INH
n=376

INH
n=27

No INH
n=303

INH
n=57

No INH
n=835

ALT ≥1X LSN

24 (41,4)

260 (31,2)

9 (33,3)

82 (21,8)

12 (44,4)

91 (30,0)

21 (36,8)

183 (21,9)

ALT ≥3X LSN

0

13 (1,6)

2 (7,4)

6 (1,6)

2 (7,4)

9 (3,0)

2 (3,5)

13(1,6)

ALT ≥5X LSN

0

5 (0,6)

1 (3,7)

1 (0,3)

1 (3,7)

3 (1,0)

2 (3,5)

3 (0,4)

ALT ≥10X LSN

0

2 (0,2)

1 (3,7)

0

0

1 (0,3)

0

0

Siglas y abreviaturas: ALT = alanina transaminasa; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; INH = isoniacida; LSN = límite superior de la normalidad.

aTodos los pacientes recibían tratamiento de base con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales, en la mayoría de los casos, metotrexato.

bPoblación de pacientes de los estudios RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON.

cPoblación de pacientes de los estudios RA-BUILD y RA-BEACON.

dPoblación de pacientes del estudio RA-BEAM.

Criterios de exclusión relacionados con la tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide

En los estudios de fase 3 en la indicación de AR se excluyó a los pacientes que presentaran signos de:

  • TB activa, documentada mediante:
    • un resultado positivo en una prueba cutánea o un inmunoensayo in vitro,
    • los antecedentes médicos,
    • los síntomas clínicos, y
    • un resultado anómalo en una radiografía torácica durante la selección, o
  • TB latente, documentada mediante
    • un resultado positivo en una prueba cutánea o un inmunoensayo in vitro,
    • ausencia de síntomas clínicos, y
    • un resultado normal en una radiografía torácica durante la selección.2,5

Los pacientes podían participar en los estudios si tenían:

  • TB latente y habían completado al menos 4 semanas de tratamiento adecuado antes de la aleatorización, y estaban de acuerdo en completar el resto del tratamiento durante el estudio, o
  • antecedentes de TB activa o latente, con documentación de haber completado un tratamiento adecuado.5

En los estudios de fase 3 en la indicación de AR:

  • se excluyó de la aleatorización a un porcentaje de entre el 0,6 % y el 0,9 % de los pacientes que realizaron el proceso de selección por la presencia de TB activa,
  • se excluyó de la aleatorización a un porcentaje de entre el 1,1 % y el 4,5 % de los pacientes que realizaron el proceso de selección por la presencia de TB latente,
  • entre el 7 % y el 12 % de los pacientes aleatorizados presentaban signos de TB latente, y
  • entre el 2 % y el 13 % de los pacientes recibían tratamiento con isoniacida durante el reclutamiento.2,5

Información recogida en la ficha técnica

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento.

  • No se debe administrar baricitinib a pacientes con TBC activa.
  • Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento en pacientes con TBC previa latente no tratada.7 

Referencias

1Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476

4Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690

5Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:1290-1297. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852

6Hsieh TY, Huang WN, Tony HP, et al. Hepatic safety in patients with rheumatoid arthritis who received isoniazid for latent tuberculosis: post-hoc analysis from phase 3 baricitinib studies [abstract]. Ann Rheum Dis. 2018;77(suppl 2):098. https://ard.bmj.com/content/77/Suppl_2/593.1.abstract

7Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

Fecha última revisión: 27 de junio de 2022


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