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Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál fue la incidencia de los acontecimientos adversos hepatobiliares en el programa de desarrollo clínico de Olumiant® (baricitinib) en la indicación de artritis reumatoide?

En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron baricitinib (14.744 años-paciente de exposición), el 8,6 % de los pacientes notificaron un AAAT relacionado con trastornos hepatobiliares.

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Advertencias y precauciones relacionados con la elevación de la concentración de enzimas hepáticas

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en la actividad en sangre de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dependientes de la dosis.1

En los ensayos clínicos se notificaron aumentos en la ALT y en la AST ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior normal (LSN). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia.1

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que este diagnóstico se excluya.1

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.1

Programa de desarrollo clínico de baricitinib en la artritis reumatoide

En cada uno de los 4 estudios de fase 3 del programa clínico se evaluaron distintos tratamientos en poblaciones de pacientes con AR de moderada a grave.

  • En el estudio RA-BEGIN se comparó la administración de baricitinib 4 mg en monoterapia, baricitinib 4 mg y metotrexato (MTX), y MTX en monoterapia en pacientes que anteriormente habían recibido un tratamiento limitado con MTX o que no habían recibido un tratamiento de este tipo, y no habían recibido otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME).2
  • En el estudio RA-BEAM se comparó la administración de baricitinib 4 mg con la de un placebo o adalimumab, administrados junto con un tratamiento de base con MTX, en pacientes que presentaban una respuesta insuficiente al MTX.3
  • En el estudio RA-BUILD se comparó la administración de baricitinib 2 mg y 4 mg con la de un placebo, administrados junto con un tratamiento de base con FAME convencionales sintéticos (FAMEcs), en pacientes que presentaban una respuesta insuficiente a los FAMEcs.4
  • En el estudio RA-BEACON se comparó la administración de baricitinib 2 mg y 4 mg con la de un placebo, administrados junto con un tratamiento de base con FAMEcs, en pacientes que presentaban una respuesta insuficiente a al menos  un inhibidor del tumor de necrosis tumoral (TNF), y que también podían presentar una respuesta insuficiente a uno o a más de un FAME biológico sin actividad inhibidora sobre el TNF.5

Criterios de exclusión relacionados con la función hepática

En los 4 estudios clínicos de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON), se excluyó a los pacientes si, de acuerdo con los criterios de selección relacionados con la función hepática, presentaban antecedentes de:

  • hepatopatía crónica, y que, de acuerdo con los datos disponibles más recientes, la concentración de AST o ALT fuera >1,5x LSN, o que la concentración disponible más reciente de bilirrubina total fuera ≥1,5x LSN;
  • virus activos de la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana; o
  • alcoholismo crónico, drogadicción (drogas intravenosas) u otra toxicomanía ilegal, en el transcurso de los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio.6

Valores medios de los analitos hepáticos en los 4 estudios de fase 3

En los estudios de fase 3, en comparación con el placebo, en los grupos de baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg se observaron (valores medios):

Media del cambio respecto al momento inicial en los analitos hepáticos en los 4 estudios clínicos de fase 3.6

Cambio (MMC) (DT) [IC del 95 %]

ALT (U/L)

AST (U/l)

ALP (U/l)

Bilirrubina total (µmol/l)

Albúmina (g/l)

RA-BEGIN, 0-52 semanas, con datos hasta la administración de un tratamiento de rescate

MTX en monoterapia (n = 210)

4,0 (2,4) [-0,7, 8,6]

2,7 (1,2) [0,3, 5,1]

-4,2 (1,7) [-7,6, -0,8]

1,0 (0,2) [0,6, 1,5]

0,8 (0,2) [0,4, 1,2]

BARI 4 mg en monoterapia (n = 159)

3,4 (2,7) [-1,9, 8,7]

3,3 (1,4) [0,6, 6,0]

-10,2 (2,0) [-14,1, -6,4]a

0,6 (0,2) [0,2, 1,1]

2,3 (0,2) [1,9, 2,8]a

BARI 4 mg y MTX (n = 215)

15,0 (2,3) [10,4, 19,6]ab

9,4 (1,2) [7,0, 11,7]ab

-12,3 (1,7) [-15,6,-8,9]a

1,0 (0,2) [0,6, 1,4]

3,0 (0,2) [2,6, 3,4]a

RA-BEAM, 0-24 semanas, con datos hasta la administración de un tratamiento de rescate

Placebo (n = 488)

0,4 (1,2) [-2,0, 2,7]

1,1 (0,8) [-0,5, 2,6]

-0,8 (0,8) [-2,4, 0,8]

0,0 (0,1) [-0,3, 0,3]

-0,2 (0,1) [-0,4, 0,0]

BARI 4 mg (n = 487)

6,7 (1,2) [4,4, 9,1]c

6,1 (0,8) [4,6, 7,7]cd

-8,8 (0,8) [-10,4, -7,2]cd

0,4 (0,1) [0,2, 0,7]cd

2,2 (0,1) [2,0, 2,4]cd

Adalimumab (n = 330)

4,5 (1,5) [1,6, 7,3]c

3,7 (1,0) [1,8, 5,5]c

-6,0 (1,0) [-7,9, -4,1]d

1,1 (0,2) [0,7, 1,4]d

1,1 (0,1) [0,8, 1,3]c

RA-BUILD, 0-24 semanas, con datos hasta la administración de un tratamiento de rescate

Placebo (n = 228)

-1,2 (1,4) [-3,9, 1,5]

-0,7 (0,9) [-2,5, 1,1]

0,8 (1,2) [-1,6, 3,2]

-0,4 (0,2) [-0,8, -0,0]

-0,6 (0,2) [-0,9, -0,3]

BARI 2 mg (n = 229)

1,7 (1,4) [-0,9, 4,4]

1,5 (0,9) [-0,3, 3,2]

-6,2 (1,2) [-8,5, -3,8]c

0,5 (0,2) [0,2, 0,9]c

1,2 (0,2) [0,8, 1,5]c

BARI 4 mg (n = 227)

6,0 (1,4) [3,3, 8,7]c

5,4 (0,9) [3,6, 7,2]c

-6,5 (1,2) [-8,9, -4,1]c

0,8 (0,2) [0,4, 1,1]c

1,4 (0,2) [1,1, 1,8]c

RA-BEACON, 0-24 semanas, con datos hasta la administración de un tratamiento de rescate

Placebo (n = 176)

-0,6 (0,8) [-2,2, 1,0]

0,2 (0,9) [-1,4, 1,9]

-1,2 (1,2) [-3,7, 1,2]

0,1 (0,2) [-0,3, 0,4]

-0,8 (0,2) [-1,2, -0,4]

BARI 2 mg (n = 174)

1,9 (0,8) [0,4, 3,5]c

1,6 (0,9) [-0,1, 3,2]

-2,0 (1,2) [-4,4, 0,5]

0,3 (0,2) [-0,1, 0,7]

0,5 (0,2) [0,1, 0,9]c

BARI 4 mg (n = 177)

3,3 (0,8) [1,8, 4,9]c

4,2 (0,9) [2,6, 5,9]c

-7,1 (1,2) [-9,6, -4,7]c

0,3 (0,2) [-0,1, 0,6]

1,6 (0,2) [1,2, 2,0]c

Siglas y abreviaturas: ALP = fosfatasa alcalina; ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; BARI = baricitinib; MMC = media de mínimos cuadrados; MTX = metotrexato.

ap<0,05 frente al MTX.

bp<0,05 frente a BARI 4 mg.

cp<0,05 frente al placebo.

dp<0,05 frente a adalimumab.

Elevación de los analitos hepáticos con la administración de baricitinib

Se analizaron los 3 conjuntos integrales de datos para evaluar los cambios en los acontecimientos adversos de tipo hepático aparecidos durante el tratamiento (AAAT) y las anomalías en los analitos. En la Conjuntos integrales de análisis utilizados para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide. se describen estos conjuntos de datos.6

En la Frecuencia de las elevaciones de la concentración de alanina aminotransferasa aparecidas durante el tratamiento. y en la Frecuencia de las elevaciones de los analitos hepáticos aparecidas durante el tratamiento. se presenta información sobre la frecuencia de las elevaciones de la concentración de ALT, AST, ALP y bilirrubina total en los estudios clínicos de baricitinib en la indicación de AR.

Frecuencia de las elevaciones de la concentración de alanina aminotransferasa aparecidas durante el tratamiento.6,7

 

ALT ≥3x LSN

n/N-obs (%)

ALT ≥5x LSN

n/N-obs (%)

ALT ≥10x LSN

n/N-obs (%)

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo hasta la semana 24

Placebo (N = 1215)

15/1203 (1,2)

4/1203 (0,3)

0/1203

BARI 4 mg (N = 1142)

17/1132 (1,5)

7/1132 (0,6)

2/1132 (0,2)

BARI 2 mg (N = 479)

7/474 (1,5)

3/477 (0,6)

1/477 (0,2)

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios

BARI 2 mg (N = 479)

12/478 (2,5)

4/478 (0,8)

1/478 (0,2)

BARI 4 mg (N = 479)

9/474 (1,9)

4/474 (0,8)

1/474 (0,2)

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

Todos los pacientes con AR que recibieron BARI (N = 3770)

188/3741 (5,0)

55/3741 (1,5)

10/3741 (0,3)

Siglas y abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; LSN = límite superior de la normalidad.

Frecuencia de las elevaciones de los analitos hepáticos aparecidas durante el tratamiento.6,7

 

AST ≥3x LSN

n/N-obs (%)

Bilirrubina total ≥2x LSN

n/N-obs (%)

ALP ≥1,5x LSN

n/N-obs (%)

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo hasta la semana 24

Placebo (N = 1215)

13/1203 (1,1)

1/1203 (0,1)

59/1203 (4,9)

BARI 4 mg (N = 1142)

12/1132 (1,1)

0/1132

55/1132 (4,9)

BARI 2 mg (N = 479)

6/477 (1,3)

0/477

12/477 (2,5)

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios

BARI 2 mg (N = 479)

8/478 (1,7)

0/478

17/478 (3,6)

BARI 4 mg (N = 479)

9/474 (1,9)

0/474

28/474 (5,9)

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

Todos los pacientes con AR que recibieron BARI (N = 3770)

113/3741 (3,0)

3/3741 (0,1)

265/3741 (7,1)

Siglas y abreviaturas: ALP = fosfatasa alcalina; AR = artritis reumatoide; AST = aspartato aminotransferasa; BARI = baricitinib; LSN = límite superior de la normalidad; MTX = metotrexato.

Acontecimientos adversos relacionados con la función hepática

Se presentan los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento relacionados con la categoría de órgano, aparato o sistema hepatobiliar, que no se incluyen la hepatitis ni las neoplasias hepáticas. La hepatitis y las neoplasias malignas de todo tipo se tratan en otras respuestas.

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

A lo largo de 24 semanas de tratamiento o hasta la administración de un tratamiento de rescate, la proporción de pacientes que presentaron

  • un AAAT relacionado con trastornos hepatobiliares fue:
    • del 1,7 % en el grupo de baricitinib 4 mg,
    • del 1,0 % en el grupo de baricitinib 2 mg, y
    • del 1,2 % en el grupo del placebo; y
  • un AAAT de esteatosis hepática fue:
    • del 0,3 % (n = 3) en el grupo de baricitinib 4 mg,
    • del 0 % en el grupo de baricitinib 2 mg, y
    • del 0 % en el grupo del placebo.6

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido baricitinib, 324 pacientes (8,6 %) [tasa de incidencia ajustada en función de la exposición (TIAE) = 2,14] sufrieron un AAAT relacionado con trastornos hepatobiliares:

  • 58 (1,5 %) [TIAE = 0,38] acontecimientos adversos graves,
  • 40 (1,1 %) [TIAE = 0,26] AAAT que motivaron la interrupción temporal de la administración del medicamento del estudio,
  • 29 (0,8 %) [TIAE = 0,19] AAAT que motivaron la interrupción permanente de la administración del medicamento del estudio, y
  • 88 (2,3 %) [TIAE = 0,58] AAAT de esteatosis hepática.6

Una gran mayoría de los trastornos hepáticos aparecidos durante el tratamiento se limitaron a elevaciones de la concentración de las enzimas hepáticas, que por lo general se produjeron en una sola ocasión y que se resolvieron mientras se continuaba administrando el tratamiento o interrumpiéndolo únicamente temporalmente, o se constató otra causa que motivó dichas elevaciones. Alrededor de la mitad de los trastornos hepáticos aparecidos durante el tratamiento que se notificaron se consideraron posiblemente relacionados con el medicamento del estudio, de los cuales pocos fueron graves (2,4 %) o intensos (5,0 %), y ninguno de los cuales fue mortales.6

Información de la ficha técnica

Reacciones adversas

Los valores de ALT ≥ 3 x LSN fueron frecuentes (≥1/100 y < 1/10). Los valores de AST ≥ 3 x LSN fueron poco frecuentes (≥1/1 000 y < 1/100).1

Estas frecuencias se basan en datos integrados de las indicaciones de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata a partir de ensayos clínicos y/o el entorno poscomercialización, a menos que se indique lo contrario.1

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Se notificaron aumentos en la actividad en sangre de ALT y AST dependientes de la dosis en ensayos extendidos más allá de la semana 16. Las elevaciones de la ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas ≥ 3 x LSN fueron asintomáticos y transitorios.1

En pacientes con artritis reumatoide, la combinación de baricitinib con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como el metotrexato, tuvo como resultado una mayor frecuencia de estas elevaciones.1

Referencias

1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol. 2017;69(3):506-517. http://dx.doi.org/10.1002/art.39953

3Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, et al. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

4Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1634. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210094corr1

5Genovese MC, Kremer J, Zamani O, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-1252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507247

6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

7Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

8Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

9Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

Apéndice

Conjuntos integrales de análisis utilizados para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide.6-9

Conjunto de análisis

Descripcióna

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE

Comparación de BARI 4 mg con un placebo

Incluye pacientes con AR de tres estudios de fase 2 y de cuatro estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a:

  • BARI 4 mg (N = 1142, [exposición hasta la semana 24: APE = 471,8, mediana de la exposición = 169 días, exposición máxima = 211 días]), o
  • placebo (N = 1215, [exposición hasta la semana 24: APE = 450,8, mediana de la exposición = 166 días, exposición máxima = 235 días]).

Los pacientes del grupo del placebo podían haber estado recibiendo:

  • un tratamiento de base con MTX, o
  • en algunos estudios, tratamiento con otros FAME convencionales.

Los períodos de evaluación fueron:

  • el período controlado con placebo de 12 semanas de duración en los estudios de fase 2
  • las 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3, y
  • las 24 semanas del tratamiento asignado o hasta la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.

Conjunto de análisis de BARI 2 mg

Los datos correspondientes a BARI 2 mg proceden de 4 estudios en los que los pacientes podían ser aleatorizados a los grupos de BARI 2 mg (N = 479, [exposición hasta la semana 24: APE = 185,8, mediana de la exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) o de BARI 4 mg (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios

Estudios: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (prolongación)

Comparación de BARI 4 mg y BARI 2 mg, incluidas las evaluaciones ampliadas

Incluye pacientes con AR de dos estudios de fase 2 y dos estudios de fase 3 y los datos relativos a la exposición al medicamento de los pacientes del estudio de prolongación de fase 3, RA-BEYOND, a los que se les aleatorizó al tratamiento con:

  • BARI 4 mg (N = 479, APE = 781,1, mediana de la exposición = 342 días, exposición máxima = 3085 días), o
  • BARI 2 mg (N = 479, APE = 774,9, mediana de la exposición = 257 days, exposición máxima = 2370 días).

El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos de prolongación hasta el 1 de septiembre de 2019, a menos que se indique algo distinto.

Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (prolongación)

No se realizaron comparaciones entre los grupos

Incluye pacientes con AR (N = 3770, APE = 14 744 AP de exposición a BARI y 15 114 AP (observación global), incluido el período de tratamiento con BARI y de seguimiento, mediana de la exposición = 4,6 años, exposición máxima = 9,3 años) de un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2, cinco estudios de fase 3 y un estudio de prolongación de fase 3 que recibieron BARI en las dosis siguientes:

  • BARI 4 mg (n = 3401, APE = 11 872)
  • BARI 2 mg (n = 1077, APE = 2678), y
  • BARI 1 mg, 7 mg, 8 mg y 10 mg, 1 v/d, no evaluadas en estudios confirmatorios.

Los pacientes debían recibir al menos 1 dosis de BARI y podían haber recibido diferentes dosis en los distintos estudios.

El período de evaluación incluyó todos los puntos temporales de exposición (incluidos los posteriores a la administración de un tratamiento de rescate o los cambios en el medicamento del estudio), a menos que se indique algo distinto.

Siglas y abreviaturas: 1 v/d = una vez al día; AP = años-paciente; APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato.

aEn relación con los pacientes con disfunción renal a los que se les aleatorizó al tratamiento con BARI 4 mg, pero que recibieron la dosis de 2 mg, se les analizó como si pertenecieran al grupo de BARI 4 mg.

Fecha última revisión: 03 de diciembre de 2021

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