Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál fue la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales en el programa de desarrollo clínico de Olumiant® (baricitinib) para el tratamiento de la artritis reumatoide?

Los acontecimientos adversos gastrointestinales notificados por, al menos, el 2 % de los pacientes que tomaron baricitinib incluyeron dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, dolor en la zona superior del abdomen y vómitos.

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Acontecimientos adversos gastrointestinales observados en los ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide

Los conjuntos de datos integrados utilizados para evaluar los acontecimientos adversos (AA) gastrointestinales (GI) en pacientes con artritis reumatoide (AR) se describen con más detalle en la Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de artritis reumatoide.. La información de exposición, incluyendo la mediana, los pacientes-años de exposición (PAE) máximos y totales, y la fecha de corte descrita en la tabla se aplican a los datos presentados a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

Las tasas de incidencia ajustadas a la exposición (TIAE) se calcularon como el número de pacientes con un acontecimiento por 100 PAE, con la exposición no censurada en el momento del acontecimiento.1

Incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales aparecidos durante el tratamiento relacionados con la tolerabilidad

Según los datos de los estudios clínicos de baricitinib, las náuseas y el dolor abdominal fueron las reacciones adversas a los medicamentos enumeradas con más frecuencia (≥1 % y <10 %).2

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

Durante 24 semanas, los eventos GI notificados por al menos el 2 % de los pacientes en el grupo de baricitinib 4 mg o en el grupo de baricitinib 2 mg fueron:

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento respecto al sistema de clasificación de órganos de trastornos gastrointestinales hasta la semana 24 del conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo.2

 

Grupos de tratamientoa

Acontecimientos, n (%) [TIAE]

PBO + FAMEcs

(N = 1215)

BARI 2 mg + FAMEcs

(N = 479)

BARI 4 mg + FAMEcs

(N = 1142)

Trastornos gastrointestinales

160 (13,2) [35,5]

94 (19,6) [50,6]

184 (16,1) [39,0]

Náuseas

20 (1,6) [4,4]

14 (2,9) [7,5]

32 (2,8) [6,8]

Diarrea

41 (3,4) [9,1]

21 (4,4) [11,3]

28 (2,5) [5,9]

Dolor abdominal

12 (1,0) [2,7]

11 (2,3) [5,9]

10 (0,9) [2,1]

Dolor en la zona superior del abdomen

7 (0,6) [1,6]

12 (2,5) [6,5]

19 (1,7) [4,0]

Dolor en la zona inferior del abdomen

1 (0,1) [0,2]

0

0

Estreñimiento

15 (1,2) [3,3]

10 (2,1) [5,4]

16 (1,4) [3,4]

Dispepsia

11 (0,9) [2,4]

2 (0,4) [1,1]

17 (1,5) [3,6]

Vómitos

10 (0,8) [2,2]

12 (2,5) [6,5]

16 (1,4) [3,4]

Gastritis

5 (0,4) [1,1]

3 (0,6) [1,6]

11 (1,0) [2,3]

Ulceración de la boca

4 (0,3) [0,9]

6 (1,3) [3,2]

4 (0,4) [0,8]

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

11 (0,9) [2,4]

5 (1,0) [2,7]

8 (0,7) [1,7]

Abreviaturas: BARI = baricitinib; FARMEcs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales; TIAE = tasa de incidencia ajustada por exposición; MedDRA = diccionario médico para actividades regulatorias; PBO = placebo.
Nota: Para facilitar la interpretación, se proporcionan las tasas de acontecimientos ajustadas por pacientes-años de exposición que permiten tener en cuenta las diferencias en el tiempo de exposición al medicamento.

aLos acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento notificados por el término preferido de MedDRA durante el período controlado con placebo hasta la semana 24, con datos hasta el rescate. Los acontecimientos se incluyeron si habían sido notificados por ≥1,0 % de los pacientes en el grupo de BARI 4 mg.

En el conjunto de datos del análisis integrado de 7 estudios, una proporción significativamente mayor (p<0,05) de pacientes del grupo de baricitinib 4 mg (1,7 %) en comparación con la del grupo de placebo (0,6 %) notificó un acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento (AAAT) de dolor en la zona superior del abdomen.2

En un conjunto de datos similar que comparó baricitinib 4 mg con el placebo durante 16 semanas de tratamiento, aproximadamente el 50 % de los acontecimientos de náuseas se produjeron dentro de los primeros 14 días de tratamiento.2

Conjunto de datos de todos los estudios de BARI para el tratamiento de la artritis reumatoide

Incidencia de náuseas aparecidas durante el tratamiento

En pacientes con AR que recibieron baricitinib en ensayos clínicos con una exposición máxima de 9,3 años, se notificaron náuseas aparecidas durante el tratamiento en 210 (5,6 %) pacientes con una TIAE de 1,4.3

De los 210 AAAT informados de náuseas

  • ninguno de dichos acontecimientos se consideró grave;
  • 7 de ellos provocaron interrupciones temporales de la administración de baricitinib; y
  • 1 dio lugar a la interrupción permanente de baricitinib.2

Incidencia de dolor abdominal aparecido durante el tratamiento

En pacientes con AR que recibieron baricitinib en ensayos clínicos, se notificó dolor abdominal aparecido durante el tratamiento en 108 (2,9 %). La incidencia de dolor abdominal y de los clasificados como acontecimientos adversos graves (AAG) o los que dieron lugar a la interrupción del tratamiento o suspensión permanente de baricitinib se pueden consultar en la Incidencia de dolor abdominal aparecido durante el tratamiento en el conjunto de todos los datos de administración de BARI para el tratamiento de la AR..2

    Incidencia de dolor abdominal aparecido durante el tratamiento en el conjunto de todos los datos de administración de BARI para el tratamiento de la AR.2

     

    Incidencia, n (%) [TIAE]

    AA graves, n

    Que dieron lugar a la interrupción temporal, n

    Que dieron lugar a la interrupción permanente, n

    Dolor abdominal

    108 (2,9) [0,71]

    3

    11

    3

    Dolor en la zona superior del abdomen

    120 (3,2) [0,79]

    2

    8

    1

    Dolor en la zona inferior del abdomen

    12 (0,3) [0,08]

    0

    1

    0

    Abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; BARI = baricitinib; TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición; AR = artritis reumatoide.

    Acontecimientos adversos de perforaciones gastrointestinales aparecidos durante el tratamiento 

    Perforaciones gastrointestinales en pacientes con artritis reumatoide

    La perforación gastrointestinal es un AA grave pero raro que se ha observado en pacientes con AR.4,5 Los factores de riesgo conocidos para la perforación GI incluyen:

    • el uso de glucocorticoides o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
    • trastorno diverticular;
    • edad avanzada; y
    • altos niveles de comorbilidad.6

    En un estudio de una amplia base de datos administrativos de pacientes con AR, independientemente del tratamiento, la tasa observada de perforación GI fue de 1,7 por 1000 pacientes-años.6

    La perforación gastrointestinal es un posible riesgo de ciertos tratamientos para la AR que interrumpen la vía de señalización de la interleucina 6.7,8

    La identificación de acontecimientos de perforación GI en el programa clínico de la AR con baricitinib se basó en los acontecimientos identificados a partir del término del Diccionario médico estandarizado para actividades reguladoras (MedDRA) de perforación GI, y se consideraron perforaciones definitivas o probables después de una revisión médica interna.2 Los conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la perforación GI se describen con más detalle en la Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de artritis reumatoide..

    Conjunto de datos de todos los estudios de BARI para el tratamiento de la artritis reumatoide

    9 pacientes del conjunto de todos los datos de estudios de la administración de BARI para la AR tratados con BARI experimentaron un acontecimiento de perforación GI confirmado tras el periodo controlado aleatorizado. La tasa de incidencia (IC del 95 %) en el conjunto de todos los datos de estudios de la administración de BARI para la AR fue de 0,06 (IC del 95 %, 0,03-0,11).3

    Los casos de perforación GI incluyeron:

    • perforaciones GI superiores;
      • 1 caso de perforación de úlcera gástrica;
      • 1 caso de perforación intestinal;
    • perforaciones GI inferiores;
      • 3 casos de perforación diverticular;
      • 1 caso de absceso intestinal;
      • 1 caso de apendicitis perforada;
      • 1 caso de perforación intestinal; y
      • 1 caso de peritonitis.2

    Todos estos acontecimientos, a excepción de 1 caso de perforación intestinal, se consideraron AAG. La interrupción permanente del tratamiento se produjo en 1 paciente en cada uno de estos casos: perforación diverticular, peritonitis y perforación de úlcera gástrica. No hubo muertes por perforaciones GI.2

    La incidencia de perforación GI por la dosis recibida no fue significativamente diferente entre los pacientes que alguna vez recibieron baricitinib 2 mg y los que alguna vez recibieron baricitinib 4 mg (Resumen de perforaciones gastrointestinales por dosis en el conjunto de todos los datos de administración de BARI para la AR.).2

    Resumen de perforaciones gastrointestinales por dosis en el conjunto de todos los datos de administración de BARI para la AR.2

     

    Pacientes que hubieran tomado BARI 2 mg alguna vez
    N = 1077
    n (TIAE) [IC del 95 %]

    Pacientes que hubieran tomado BARI 4 mg alguna vez
    N = 3401
    n (TIAE) [IC del 95 %]

    Perforaciones GI

    3 (0,11) [0,02; 0,33]

    6 (0,05) [0,02; 0,11]

    Abreviaturas: BARI = baricitinib; TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición; GI = gastrointestinal; AR = artritis reumatoide.

    Diverticulitis como factor de riesgo de la perforación gastrointestinal

    Incidencia en el conjunto de todos los datos de la administración de BARI para la AR

    • 23 pacientes (0,6 %; 0,15 TIAE) padecieron un AAAT notificado de diverticulitis, y
    • 3 pacientes (0,1%; 0,02 TIAE) padecieron un AAG informado de perforación diverticular.2

    De los 23 casos notificados de diverticulitis,

    • 12 fueron AAG
    • 6 dieron lugar a la interrupción temporal del tratamiento con baricitinib, y
    • 1 dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento con baricitinib.2

    Los AAAT de diverticulitis se produjeron en pacientes con factores de riesgo existentes, incluidos trastorno diverticular preexistente, edad avanzada, sobrepeso y obesidad, y tratamiento crónico con corticosteroides o AINE.3

    Información de la ficha técnica

    Se han informado casos de diverticulitis y perforación gastrointestinal en ensayos clínicos y de fuentes posteriores a la comercialización.9

    Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad diverticular y especialmente en pacientes tratados crónicamente con medicamentos concomitantes asociados con un mayor riesgo de diverticulitis: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y opioides.9

    Se evaluará enseguida a los pacientes que presenten signos y síntomas abdominales nuevos para la detección temprana de diverticulitis o perforación gastrointestinal.9

    Las náuseas, el dolor abdominal y la diverticulitis son efectos secundarios conocidos de baricitinib, la frecuencia notificada es común (de ≥1/100 a < 1/10) para náuseas y dolor abdominal y poco común (≥1/1000 a < 1/100) para diverticulitis.9

    En los ensayos clínicos en artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de las náuseas

    • fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y baricitinib (9,3%) en comparación
    • con metotrexato solo (6,2%) o
    • baricitinib solo (4,4%).9

    Los casos de dolor abdominal fueron generalmente leves, transitorios, no asociados a trastornos gastrointestinales infecciosos o inflamatorios y no fueron causa de interrupción del tratamiento.9

    Referencias

    1Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e347-e357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

    2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

    3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

    4Curtis JR, Xie F, Chen L, et al. The incidence of gastrointestinal perforations among rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheumatol. 2011;63(2):346-351. http://dx.doi.org/10.1002/art.30107

    5Závada J, Lunt M, Davies R, et al; British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) Control Centre Consortium. The risk of gastrointestinal perforations in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSRBR-RA. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):252-255. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-203102

    6Curtis JR, Lanas A, John A, et al. Factors associated with gastrointestinal perforation in a cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(12):1819-1828. http://dx.doi.org/10.1002/acr.21764

    7Actemra [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2018.

    8Xeljanz [package insert]. New York, NY: Pfizer, Inc; 2022.

    9Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

    10Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1

    Apéndice

    Conjuntos de datos de análisis integrados utilizados para evaluar la seguridad en ensayos clínicos de artritis reumatoide.1-3,10

    Conjunto de análisis

    Descripcióna

    Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

    Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE

    Compara BARI 4 mg frente a placebo

    Incluye a pacientes con AR procedentes de 3 estudios de fase II y 4 estudios de fase III que fueron aleatorizados y asignados a:

    • BARI 4 mg (N = 1142; [exposición durante 24 semanas: PAE = 471,8, mediana de exposición = 169 días, exposición máxima = 211 días]); o
    • placebo (N = 1215; [exposición durante 24 semanas: PAE = 450,8, mediana de exposición = 166 días, exposición máxima = 235 días]).

    Los pacientes del grupo que recibió placebo podían haber recibido:

    • MTX como tratamiento de fondo, o
    • en algunos estudios, otros tratamientos con FAME convencionales.

    Los periodos de tiempo de evaluación fueron:

    • el periodo controlado con placebo de 12 semanas en los estudios de fase II;
    • 16 semanas del tratamiento asignado antes de que surgiera alguna oportunidad de recibir tratamiento de rescate en los estudios de fase III, y
    • 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el rescate en los estudios de fase III.

    Conjunto de análisis con BARI 2 mg

    Los datos correspondientes a BARI 2 mg se derivan de 4 estudios en los cuales tanto BARI 2 mg (N = 479; [exposición durante 24 semanas: PAE = 185,8, mediana de exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) como BARI 4 mg eran opciones posibles durante la aleatorización (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON).

    Conjunto de todos los datos de los estudios de tratamiento con BARI para la AR

    Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE y RA-BEYOND (extensión)

    Sin comparaciones entre grupos

    Incluye pacientes con AR (N = 3770; PAE = 14 744 PA de exposición a BARI y 15 114 PA de observación general, incluido el tiempo con BARI y el seguimiento; exposición media = 4,6 años; exposición máxima = 9,3 años) de 1 estudio de fase Ib, 3 de fase II, 5 de fase III y 1 estudio de extensión de fase III, que recibieron BARI en diferentes dosis, incluidas

    • BARI 4 mg (n = 3401, PAE = 11 872);
    • BARI 2 mg (n = 1077, PAE = 2678) y
    • Dosis de BARI 1 mg, 7 mg, 8 mg y 10 mg QD no evaluadas en estudios de confirmación.

    Los pacientes tenían que haber recibido al menos una dosis de BARI y podían haber recibido distintas dosis en el transcurso de los estudios.

    El periodo de tiempo de evaluación corresponde a todos los puntos temporales de exposición, incluidos los posteriores al rescate o a los cambios en el fármaco del estudio, salvo que se indique lo contrario.

    Abreviaturas: BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato; PA = pacientes-años; PAE: pacientes-años de exposición QD = una vez al día; AR = artritis reumatoide.

    aSe analizó a los pacientes con insuficiencia de la función renal, aleatorizados y asignados a BARI 4 mg pero tratados con la dosis de 2 mg dentro del grupo de BARI 4 mg.

    Fecha última revisión: 01 de diciembre de 2021


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