¿Cuál es la tasa de incidencia del herpes zoster con el tratamiento con Olumiant® (baricitinib) para la dermatitis atópica?

Información recogida en la ficha técnica de baricitinib relativa al herpes zóster

Advertencias y precauciones relacionados con la reactivación viral

En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p.ej. herpes zóster, herpes simple). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide se notificaron con más frecuencia infecciones por herpes zóster (HZ) en pacientes ≥ 65 años de edad que habían sido tratados previamente con fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) biológicos y convencionales. ¹

Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento con baricitinib (BARI) se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.¹

Herpes zóster como reacción adversa al medicamento

El herpes zóster es una reacción adversa frecuente (≥ 1/100 y < 1/10) con el tratamiento con baricitinib. La frecuencia de los casos de herpes zóster se basa en los estudios clínicos de artritis reumatoide.¹

En los pacientes que recibieron baricitinib en los estudios clínicos de dermatitis atópica (DA), los casos de herpes zóster se produjeron en muy raras ocasiones (< 1/10 000).¹

El porcentaje de pacientes con dermatitis atópica que notificaron casos de herpes zóster en los grupos de baricitinib 4 mg y de placebo fueron del 0 % y del 0,3 %.¹

Información de los protocolos de los estudios clínicos relacionada con el herpes zóster

Criterios de exclusión de los estudios clínicos relacionados con el herpes zóster

Durante los estudios de fase 3 en los que se evaluó BARI como tratamiento para la DA se prohibió la administración de vacunas elaboradas con microorganismos vivos, incluida la vacuna contra el herpes zóster. Se excluyó de los estudios a los pacientes que:

• hubieran recibido una vacuna para el HZ en el transcurso de las 4 semanas anteriores a la fecha de aleatorización prevista,

• hubieran presentado infección sintomática por HZ en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la inclusión en el estudio o

• presentaran antecedentes de HZ diseminado o con complicaciones, definido como:

  • afectación multidermatómica,

  • zóster oftálmico,

  • afectación del sistema nervioso central o

  • neuralgia post-herpética.^2,3

En los estudios clínicos de fase 3 se recomendó a los pacientes que, si reunían los requisitos de conformidad con las directrices locales, recibieran la vacuna para el HZ al menos 4 semanas antes de la aleatorización.³

Herpes zóster durante los estudios clínicos

Se indicó a los investigadores que si un paciente presentaba HZ sintomático durante los estudios clínicos, debían:

• interrumpir el tratamiento del estudio y

• reanudar el tratamiento del estudio cuando todas las lesiones cutáneas hubieran formado costra y se hubieran resuelto.³

Herpes zóster en los estudios clínicos de dermatitis atópica

En la tabla Tabla 2 se muestran los conjuntos de datos integrados que se utilizaron para evaluar los casos de HZ.

Casos de herpes zóster previos y vacunas previas en pacientes tratados con baricitinib

De los 2531 pacientes que recibieron alguna de las dosis de BARI evaluadas en la DA:

• 116 (4,6%) habían presentado un caso de HZ anteriormente y

• 112 (4,8%) habían recibido la vacuna para el HZ previamente.³

Herpes zóster aparecido durante el tratamiento

Las tasas de incidencia (TI) se calcularon como el número de pacientes con un acontecimiento por cada 100 pacientes-años de exposición, sin que la exposición se censurará en la fecha en la que se produjo el acontecimiento.³

Período controlado con placebo

A lo largo del período de 16 semanas controlado con placebo, la proporción de pacientes que presentaron HZ durante el tratamiento no fue significativamente diferente entre los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg al compararlas con el grupo de placebo. En el grupo de BARI 2 mg hubo mas casos de HZ que en el grupo de BARI 4 mg (p≤0,05).^2,3 En la Tabla 1 se proporciona más información sobre los casos de HZ aparecidos en los estudios clínicos de DA a partir de todos los conjuntos de datos integrados de seguridad.

Todos los pacientes que recibieron baricitinib (datos ampliados)

De los 2531 pacientes que recibieron alguna de las dosis de BARI evaluadas en la DA, 53 (TI=2,3) sufrieron un acontecimiento de HZ aparecido durante el tratamiento. De los 53 acontecimientos de HZ:

• el 96 % de los casos presentaron intensidad leve o moderada,

• ninguno se notificó como acontecimiento adverso grave (AAG),

• 3 casos fueron multidermatómicos,

• 1 caso fue diseminado.^2,3

En la Tabla 1 se incluye información adicional.

Tabla 1. Resumen de los casos de herpes zoster en los estudios clínicos de dermatitis atópica^2,3

	BARI 2 mg controlado con placeboa n (% aj)b	BARI 2 mg controlado con placeboa n (% aj)b	BARI 4 mg controlado con placeboa n (% aj)b	BARI 4 mg controlado con placeboa n (% aj)b	BARI 2 frente a 4 mga n (% aj)b	BARI 2 frente a 4 mga n (% aj)b	BARI 2 frente a 4 mg ext n (% aj)b [TI adj]	BARI 2 frente a 4 mg ext n (% aj)b [TI adj]	Todos los pacientes con DA que recibieron BARI n (%) [TI]
	Placebo n=889	BARI 2 mg n=721	Placebo n=743	BARI 4 mg n=489	BARI 2 mg n=576	BARI 4 mg n=489	BARI 2 mg n=576	BARI 4 mg n=489	Todas las dosis N=2531
Herpes zóster	3 (0,3)	6 (0,8)	3 (0,3)	0	6 (0,8)c	0	16 (2,5) [3,8]	8 (1,5) [1,8]	53 (2,1) [2,3]
AA grave	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Motivó la int temp	1 (0,1)	5 (0,7)	1 (0,1)	0	5 (0,7)c	0	8 (1,3) [1,9]	5 (1,0) [1,1]	27 (1,1) [1,2]
Motivó la int perm	0	0	0	0	0	0	0	0	1 (0,0) [0,0]
Tratados con antivirales	2 (0,2)	4 (0,6)	2 (0,2)	0	4 (0,6)	0	13 (2,2) [3,2]	8 (1,5) [1,8]	43 (1,7) [1,8]
Recuperado o resuelto	2 (0,2)	5 (0,6)	2 (0,2)	0	5 (0,6)c	0	15 (2,3) [3,5]	7 (1,3) [1,5]	50 (2,0) [2,2]

Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; aj = ajustado; BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; ext = extendido; int temp = interrupción temporal; TI = tasa de incidencia.

^a Se muestran los datos del período controlado con placebo de 16 semanas de duración.

^b Para los conjuntos de análisis integrados controlados donde la proporción de aleatorización entre los pacientes que recibieron BARI y que recibieron placebo, o entre los que recibieron BARI y un control activo, no sea la misma en los distintos estudios incluidos en el análisis (por ejemplo 2:1:1:1 frente a 1:1:1:1), se calcularon los porcentajes ajustados en función del tamaño del estudio para que los AA pudieran compararse directamente entre los grupos de tratamiento. 

^c p≤0,05 frente a BARI 4 mg.

Advertencias y precauciones relacionado con la vacunación

Antes de iniciar el tratamiento con baricitinib se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.¹

Vacunas vivas atenuadas

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. El uso de vacunas vivas atenuadas durante, o inmediatamente antes, de comenzar  el tratamiento con baricitinib no esta recomendado.¹

Durante los estudios clínicos se prohibieron las vacunas vivas, incluida la vacuna de HZ. Se instruyó a los investigadores para monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de eventos infecciosos, incluido HZ. Los pacientes en riesgo de HZ podrían haber recibido una vacuna HZ > 4 semanas antes del inicio de la medicación del estudio en los ensayos de AD.³

Vacunas inactivadas

No se han realizado estudios sobre el uso de BARI con vacunas inactivadas contra el HZ, por lo que no se dispone de información al respecto.

En los estudios clínicos de DA, los pacientes que iniciaron la vacunación con la vacuna inactivada contra el herpes antes del ensayo, debieron haber recibido la segunda dosis de la vacuna al menos 4 semanas antes de la aleatorización.³

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.¹

Conjuntos de datos integrados del análisis de seguridad

Tabla 2. Conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad en los estudios clínicos de dermatitis atópica^2,3

Conjunto de análisis	Descripción
BARI 2 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5 y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2 mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 5 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=721, PAE =210,6), o placebo (n=889, PAE=252,7). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 4 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 4 mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1), o placebo (n=743, PAE=211,8). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 2 mg frente a 4 mg Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg durante un período de 16 semanas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576, PAE=169,1), o BARI 4 mg (n=489, PAE=147,1). El tratamiento se produjo desde la semana 0 hasta la semana 16 durante el período controlado con placebo.
BARI 2 mg frente a 4 mg extendido Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7 y estudio de extensión BREEZE-AD3	Comparación de BARI 2 mg y BARI 4 mg, incluidas las evaluaciones extendidas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 y cualquier exposición posterior para los pacientes del estudio de extensión de fase 3, BREEZE-AD3, a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576, PAE=425,5), o BARI 4 mg (n=489, PAE=459,3). En los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3 los datos se censuraron en la fecha en la que se produjo un cambio en la dosis o en el tratamiento (rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o al placebo).
Todos los pacientes con DA que recibieron BARI Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7 y estudios de extensión BREEZE-AD3, BREEZE-AD6	No se realizaron comparaciones entre los grupos Incluye 2531 (PAE totales =2247,4) pacientes con DA de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3 y 2 estudios de extensión de fase 3 que recibieron BARI en distintas dosis: BARI 1 mg (n=538, PAE=245,9), BARI 2 mg (n=1580, PAE=1129,5) y BARI 4 mg (n=914, PAE=872,8). Incluye a todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir placebo.   Los datos no se censuraron en la fecha en la que se cambió la dosis.

Abreviaturas: BARI = baricitinib; DA = dermatitis atópica; PAE = pacientes-años de exposición.

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, esta dosis no está aprobada. En el apartado 4.8 del resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la pauta posológica aprobada.

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.