¿Cuál es la incidencia y el riesgo de episodios de tromboembolismo venoso en el programa de desarrollo clínico de dermatitis atópica de Olumiant® (baricitinib)?

Advertencias y precauciones relacionadas con el tromboembolismo venoso

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib (BARI).¹

BARI debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como:

• edad avanzada,

• obesidad,

• antecedentes de TVP/EP, o

• pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.¹

Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con BARI se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.¹

Información de los protocolos de los estudios clínicos relacionada con el tromboembolismo venoso

Criterios de exclusión

Estudios clínicos realizados fuera de Estados Unidos

En los estudios clínicos de dermatitis atópica (DA) realizados fuera de Estados Unidos (BREEZE AD1, AD2, AD4 y AD7), no se reclutó a aquellos pacientes que:

• hubieran sufrido un tromboembolimo venoso (TEV) en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la selección,

• presentaran antecedentes de TEV recurrentes (≥2), o

• el investigador considerara que presentaban riesgo alto de TEV.^2,3

Estudios clínicos realizados en Estados Unidos

En el estudio clínico realizado en Estados Unidos, BREEZE-AD5, no se reclutó a aquellos pacientes que:

• presentaran antecedentes de TEV, 

• el investigador considerara que presentaban riesgo alto de TEV, o

• presentaran 2 o más de los siguientes factores de riesgo para TEV:

  • edad >65 años,

  • índice de masa corporal (IMC) >35 kg/m² y

  • uso de anticonceptivos orales JUNTO CON ser fumador en ese momento.^2,3

Episodios de tromboembolismo venoso durante los estudios clínicos

Estudios clínicos realizados fuera de Estados Unidos

Si un paciente que participaba en alguno de los estudios clínicos de DA presentaba características clínicas de TEV, el tratamiento del estudio se interrumpió  y se evaluó al paciente. El tratamiento del estudio:

• se reanudó si se descartó la presencia de TEV o esta se trató adecuadamente, o

• se interrumpió permanentemente si esta era la segunda TEV o el investigador consideró que el paciente presentaba un riesgo significativo.²

No era necesario interrumpir temporalmente la administración del medicamento del estudio en caso de que existiera mayor riesgo de TEV por alguna de las razones siguientes:

• cirugía,

• un tiempo significativo de desplazamientos en avión,

• inmovilización prolongada.²

Sin embargo, en los estudios clínicos se recomendó instaurar las medidas profilácticas adecuadas para reducir el riesgo de TEV.²

Estudios clínicos realizados en Estados Unidos

En el estudio clínico realizado en Estados Unidos, BREEZE-AD5, si los pacientes presentaban signos y síntomas de TEV, se llevaban a cabo las pruebas analíticas correspondientes en laboratorios locales y se realizaban pruebas de imagen. En caso de que se confirmara la presencia de TEV, la administración del medicamento del estudio se interrumpió permanentemente.²

Incidencia de trombosis venosa profunda en los estudios clínicos de dermatitis atópica

Los acontecimientos de tromboembolismo venoso los identificó el centro de investigación o se detectaron mediante una revisión médica, y se enviaron a un comité clínico externo enmascarado para que los validaran.³

En la Tabla 5 se presentan los conjuntos de datos integrados de seguridad utilizados para evaluar casos de TEV.

Período controlado con placebo

A lo largo de un periodo de 16 semanas, en el grupo de BARI 4mg, hubo un caso de EP, y ninguno de TVP (Tabla 1).³

Todos los pacientes que recibieron baricitinib (datos ampliados)

De los pacientes tratados con cualquier dosis de baricitinib dentro del conjunto de datos, no hubo casos de TVP (por encima de la rodilla), dos casos de EP (Tasa de Incidencia, TI=0,09), y un caso de trombosis venosa periférica (TI=0,04) (Tabla 1).

Los detalles de estos 3 eventos se presentan en la Tabla 2. 

Tabla 1. Incidencia de acontecimientos de tromboembolismo venoso en los conjuntos de datos de seguridad de los pacientes con dermatitis atópica ^2,3

	BARI 2 mg controlado con  Placeboa n (aj %)b		BARI 4 mg controlado con placeboa n (aj %)b		BARI 2 mg frente a 4 mga n (aj %)b		BARI 2 mg frente a 4 mg Ext n (aj %)b [aj TI]		Todos los pacientes con DA que recibieron BARI n (%) [TI]
	Placebo n=840	BARI 2 mg n=684	Placebo n=694	BARI 4 mg n=451	BARI 2 mg n=539	BARI 4 mg n=451	BARI 2 mg n=539	BARI 4 mg n=451	Todas las dosis N=2456
TEVc	0	0	0	1 (0,1)	0	1 (0,1)	1 (0,2) [0,28]	2 (0,3) [0,40]	3 (0,1) [0,13]
TVP	0	0	0	0	0	0	0	0	0
EP	0	0	0	1 (0,1)	0	1 (0,1)	0	2 (0,3) [0,40]	2 (0,1) [0,09]
Otro tipo de trombosis venosa periférica	0	0	0	0	0	0	1 (0,2) [0,28]	0	1 (0,0) [0,04]

Siglas y abreviaturas: DA = dermatitis atópica; aj = ajustado; BARI = baricitinib; EP = embolia pulmonar; ext = extendido; TEV = tromboembolismo venoso; TI = tasa de incidencia; TVP = trombosis venosa profunda.

^a Se muestran los datos del período controlado con placebo de 16 semanas de duración.

^b Para los conjuntos de análisis integrados controlados donde la proporción de aleatorización entre los pacientes que recibieron BARI y que recibieron placebo, o entre los que recibieron BARI y un control activo, no sea la misma en los distintos estudios incluidos en el análisis (por ejemplo 2:1:1:1 frente a 1:1:1:1), se calcularon los porcentajes ajustados en función del tamaño del estudio para que los acontecimientos adversos pudieran compararse directamente entre los grupos de tratamiento.

^c Pacientes con ≥ 1 evento de TEV adjudicado positivamente, incluidos TVP, EP y otras trombosis venosas periféricas.

Tabla 2. Información detallada de cada caso de tromboembolismo venoso en los estudios clínicos de dermatitis atópica^2,3 

Paciente	Edad/sexo	Acontecimiento	Grave	Dosis de BARI/tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento con BARI y el acontecimiento	Antecedentes médicos pertinentes	Elevación de las plaquetasa	Situación del tratamiento con BARI	Tratamiento con AC	Desenlace
1	51/M	EP	Sí	BARI 4 mg/10 semanas	Exfumador, anticonceptivos orales concomitantes	No	Int. perm.	Sí	Recuperado
2	34/M	Otro caso de trombosis venosa periféricab	No	BARI 2 mg/40 semanas	Mutación del factor V de Leiden, anillo anticonceptivo vaginal	No	Int. perm.	Sí	En recuperación
3	61/H	EP	Sí	BARI 4 mg/19 semanas	Viaje en avión durante 10 horas, 10 semanas antes	No	Int. perm.	Sí	En recuperación

Abreviaturas: AC = anticoagulante; BARI = baricitinib; EP = embolia pulmonar; H = hombre; Int. perm. = interrupción permanente; M = mujer.

^a ≥400x10⁹/l.

^b Definidos como tales de acuerdo con el comité de validación externo, dado que el trombo se localizó debajo de la rodilla.

Riesgo de tromboembolia venosa en la población de pacientes con dermatitis atópica

De acuerdo con los artículos publicados, no se ha establecido el riesgo de base de TEV en la población de pacientes con DA. Por tanto, se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohortes para comprender el riesgo de TEV en una población de pacientes con DA en comparación con otros sujetos emparejados sin DA de la población general.^2,4

Diseño del estudio

Se extrajeron los datos de MarketScan, una base de datos administrativa de seguros médicos de Estados Unidos para incluir pacientes:

• con diagnóstico de DA (cohorte global de pacientes con DA),

• con DA de moderada a grave (subcohorte) y

• sin DA (controles sin DA, emparejados en función de la edad, el sexo y año natural).

Se calcularon los cocientes de riesgo (CR) brutos y ajustados de TEV para comparar las 2 cohortes con los controles sin DA.⁴

Resultados

La Tabla 3 muestra que comparado con los controles sin DA, el riesgo de TEV fue similar en pacientes con DA, y mayor en pacientes con DA moderada-grave.⁵

Tabla 3. Tasas de incidencia de TEV en pacientes con DA comparado con la cohorte sin DA.⁵

	Cohorte global de pacientes con DA n=198,685	Cohorte de DA moderada a grave n=113,927	Cohorte de controles sin DA n=198,685
TI de TEV, por 100 personas-año (95% IC)	0,24 (0,23 a 0,25)	0,31 (0,29 a 0,34)	0,25 (0,23 a 0,26)

 Siglas y abreviaturas: DA = dermatitis atópica; TI= tasa de incidencia; TEV = tromboembolismo venoso. 

No se observó mayor riesgo de TEV entre la cohorte global de DA y los controles sin DA cuando se ajustaron las variables coincidentes (categoría de edad 5 años, sexo, y año natural). Se observó un descenso significativo (p<.001) del riesgo de TEV en la cohorte global de DA comparado con la cohorte de controles sin DA cuando se ajustó el CR para uso sanitario y los factores de riesgo de TEV (Tabla 4).⁵

En la cohorte de DA moderada a grave, el riesgo de TEV es un 24% mayor (p<.001) en comparación con la cohorte de controles sin DA cuando se ajusta sólo por las variables coincidentes. No se mostró ninguna diferencia en el riesgo de TEV entre estas dos cohortes cuando se ajustó el cociente de riesgo para el uso sanitario y los factores de riesgo de TEV (Tabla 4). ⁵

Tabla 4. Riesgo de tromboembolismo venoso, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes con dermatitis atópica comparado con la población sin dermatitis atópica⁵

	Número de eventos	CR parcialmente ajustadoa	CR completamente ajustadob
Cohorte global de pacientes con DA (n=198,685), CR (95% IC), valor-p
TEV	2148	1,00 (0,92 a 1,09), .95	0,77 (0,69 a 0,85), <.001
EP	711	0,87 (0,75 a 1,01), .07	0,66 (0,56 a 0,79), <.001
TVP	1674	1,04 (0,95 a 1,15), .40	0,81 (0,72 a 0,91), <.001
Cohorte de DA Moderada a grave (n=113,927)c, CR (95% IC), valor-p
TEV	1859	1,24 (1,13 a 1,36), <.001	0,95 (0,85 a 1,07), .41
EP	629	1,11 (0,95 a 1,30), .19	0,83 (0,69 a 1,01), .07
TVP	1438	1,28 (1,16 a 1,42), <.001	1,00 (0,88 a 1,14), .99

Siglas y abreviaturas: DA = dermatitis atópica; TVP = trombosis venosa profunda; CR = cociente de riesgo; EP = embolia pulmonar; TEV = tromboembolismo venoso.

^a Ajustado por categoría de edad de 5 años, sexo y calendario anual.

^b Ajustado por categoría de edad de 5 años, sexo, año natural, uso de atención médica, medicamentos (terapia hormonal, corticosteroides sistémicos, metotrexato, estatinas, antipsicóticos e inhibidores de la ciclooxigenasa-2) y comorbilidades (cáncer, trauma, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y obesidad).

^c Los pacientes fueron categorizados con DA moderada a grave basado en el uso de medicación como corticosteroides tópicos (fuertes o muy fuertes), corticosteroides sistémicos, fototerapia, o inmunosupresores sistémicos.

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

La información tras la comercialización del fármaco que se muestra a continuación se basa en los casos notificados antes de la indicación aprobada de BARI para el tratamiento de la dermatitis atópica.

De acuerdo con los casos notificados espontáneamente tras la comercialización del medicamento desde febrero de 2017, después de la primera aprobación global en artritis reumatoide, hasta agosto de 2020:

• EP se notificó en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1 %), y

• TVP se notificó en raras ocasiones (≥0,01 % y <0,1 %).²

Los casos de TEV tras la comercialización del fármaco se notificaron tanto con la dosis de 2 mg como con la dosis de 4 mg de BARI, en muchos países. Las tasas de notificación de TEV, TVP y EP fueron similares con las dosis de 2 mg y de 4 mg de BARI.²

De acuerdo con la información disponible en el momento de la recogida de los datos y los seguimientos pertinentes, los casos notificados tras la comercialización del fármaco se asociaron con uno o más factores de riesgo, entre otros:

• edad avanzada,

• antecedentes de TEV,

• haberse sometido a una intervención quirúrgica,

• falta de movilidad,

• obesidad,

• presencia de neoplasias malignas y/o

• uso concomitante de:

  • corticoesteroides,

  • inhibidores de la cicloooxigenasa-2 (COX-2) y/o

  • estrógeno.²

Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.⁶

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a:

• la ausencia de una población de control,

• la infranotificación o el sesgo de notificación y

• la falta de información o la presencia de información incompleta relativa a los antecedentes médicos o los medicamentos concomitantes.⁶

Tabla con los conjuntos de datos integrados para el análisis de la seguridad

Tabla 5. Conjunto de datos integrados para el análisis de la seguridad en los estudios clínicos de dermatitis atópica^2,3,7

Conjunto de análisis	Descripción
BARI 2 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, BREEZE- AD5, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 5 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=721; PAE =210,6), o placebo (n=889; PAE=252,7). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 4 mg controlado con placebo Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE- AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 4 mg con placebo Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 4 mg (n=489; PAE=147,1), o placebo (n=743; PAE=211,8). El período de tratamiento comprende desde la semana 0 hasta la semana 16.
BARI 2 mg frente a 4 mg Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, y BREEZE-AD7	Comparación de BARI 2mg frente a BARI 4 mg durante un periodo de 16 semanas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576; PAE=169,1), o BARI 4 mg (n=489; PAE=147,1). El tratamiento se produjo desde la semana 0 hasta la semana 16 durante el período controlado con placebo.
BARI 2 mg frente a 4 mg Extendido Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD7, y estudios extendidos BREEZE-AD3	Comparación de BARI 2 mg frente a BARI 4 mg incluidas las evaluaciones extendidas Incluye pacientes con DA de 1 estudio de fase 2 y de 4 estudios de fase 3 y cualquier exposición posterior para los pacientes del estudio de extensión de fase 3, BREEZE-AD3, a los que se les aleatorizó a: BARI 2 mg (n=576; PAE=425,5), o BARI 4 mg (n=489; PAE=459,3). En los estudios BREEZE-AD4 y BREEZE-AD3 los datos se censuraron en la fecha en la que se produjo un cambio en la dosis o en el tratamiento (rescate, cambio de dosis o realeatorización a una dosis diferente de BARI o al placebo).
Todos los pacientes con DA que recibieron BARI 2 mga Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7, y estudios extendidos BREEZE-AD3, BREEZE-AD6	No se realizaron comparaciones entre los grupos Incluye 1598 pacientes con DA (PAE total = 1432,2) de 1 estudio de fase 2, 5 estudios de fase 3, y 2 estudios extendidos de fase 3, los cuales recibieron BARI 2 mg. Incluye a todos los pacientes que recibieron BARI 2mg en cualquier momento durante los 8 estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir BARI 2mg. Censura de datos en el cambio de dosis en el periodo 2 en BREEZE-AD3.
Todos los pacientes con DA que recibieron BARI Estudios: JAHG, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD4, BREEZE-AD5, BREEZE-AD7, y estudios extendidos BREEZE-AD3, BREEZE-AD6	No se realizaron comparaciones entre grupos Incluye 2531 pacientes con DA (PAE total = 2247,4) de un estudio de fase 2, cinco estudios de fase 3, y dos estudios extendidos de fase 3 que recibieron BARI en distintas dosis, incluyendo: BARI 1 mg (n=538; PAE=245,9) BARI 2 mg (n=1580; PAE=1129,5), y BARI 4 mg (n=914; PAE=872,8). Incluye todos los pacientes que recibieron cualquier dosis de BARI en cualquier momento durante los estudios, bien desde la aleatorización o desde el cambio de tratamiento o la administración de un tratamiento de rescate tras recibir placebo.   Los datos no se censuraron en la fecha en la que se cambió la dosis.

Siglas y abreviaturas: DA = dermatitis atópica; BARI = baricitinib; PAE = pacientes-años de exposición.

^a El conjunto de análisis para todos los pacientes que recibieron BARI 2 mg para DA utiliza una base de datos de seguridad actualizada con un tiempo de exposición más largo y con pacientes adicionales de 4 estudios en curso, en comparación con el conjunto de análisis de todos los pacientes que recibieron BARI para DA.

Nota: Si bien BARI 1 mg se estudió en los estudios pivotales, esta dosis no está aprobada. En el resumen de características del producto de Olumiant se incluye información relativa a la dosis recomendada.

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.¹

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485. https://doi.org/10.1111/jdv.16948

4. Meyers K, Goodloe R, Pierce E, et al. Risk of venous thromboembolism among patients with atopic dermatitis: a cohort study in a US administrative claims database [abstract]. European Academy of Dermatology 29th Congress; October 28 - November 1, 2020; Vienna, Austria.

5. Meyers KJ, Silverberg JI, Rueda MJ, et al. Risk of venous thromboembolism among patients with atopic dermatitis: a cohort study in a US administrative claims database. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(3):1041-1052. https://doi.org/10.1007/s13555-021-00538-4

6. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

7. King B, Maari C, Lain E, et al. Extended safety analysis of baricitinib 2 mg in adult patients with atopic dermatitis: an integrated analysis from eight randomized clinical trials. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):395-405. https://doi.org/10.1007/s40257-021-00602-x