Olumiant® (Baricitinib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál es la incidencia de los acontecimientos de tromboembolia arterial en los estudios clínicos de Olumiant® (baricitinib) en la indicación de artritis reumatoide?

La TIAE de los acontecimientos de tromboembolia arterial en los pacientes que recibieron cualquier dosis de baricitinib (con una exposición máxima de 9,3 años) fue de 0,48 por cada 100 APE (72 pacientes [el 1,9 %])

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Acontecimientos de tromboembolia arterial en el programa de desarrollo clínico en la indicación de artritis reumatoide

Incidencia de acontecimientos de tromboembolia arterial en el programa de desarrollo clínico de baricitinib

Los acontecimientos de tromboembolia arterial incluyeron:

  • los acontecimientos cardiovasculares validados de infarto de miocardio y de ictus isquémico, así como
  • los siguientes términos preferentes del diccionario médico para actividades de registro farmacéutico (MedDRA) indicativos de acontecimientos de tromboembolia arterial (ATE): 
    • amaurosis
    • trombosis cardíaca ventricular
    • accidente cerebrovascular
    • hemiparesia
    • oclusión arterial periférica
    • trombosis arterial periférica
    • embolia periférica
    • embolia de la arteria retiniana
    • trombosis vascular retiniana
    • accidente isquémico transitorio, y
    • trombosis de una arteria vertebral.1

La mayoría de los acontecimientos que se clasificaron como ATE también se clasificaron como complicaciones cardiovasculares graves (CCG o MACE, "major adverse cardiovascular events" por sus siglas en inglés).1

Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo

En el conjunto de datos agrupados de 7 estudios se incluyeron los datos de pacientes con artritis reumatoide (AR) aleatorizados al tratamiento con baricitinib (BARI) 4 mg (N = 1142, APE = 471,8) o con el placebo (N = 1215, APE = 450,8) de tres estudios de fase 2 y de cuatro estudios de fase 3 (RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON y RA-BALANCE). Los pacientes podían haber recibido un tratamiento de base con metotrexato (MTX) u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales. Los períodos de evaluación fueron:

  • el período controlado con placebo de 12 semanas de duración en los estudios de fase 2,
  • las 16 semanas del tratamiento asignado antes de la administración de un tratamiento de rescate en los estudios de fase 3, y
  • las 24 semanas del tratamiento asignado o hasta el tratamiento de rescate en los estudios de fase 3.2

Los datos correspondientes a BARI 2 mg (N = 479, APE = 185,8) se obtuvieron a partir de cuatro de estos estudios en los que los pacientes podían ser aleatorizados a los grupos de BARI 2 mg y BARI 4 mg (en dos estudios de fase 2 y en los estudios RA-BUILD y RA-BEACON).2

Hasta la semana 24 los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) de ATE se notificaron en:

  • 2 pacientes del grupo del placebo (Tasa de incidencia [TI] = 0,4)
  • 2 pacientes del grupo de BARI 2 mg (TI = 1,0), y
  • 2 pacientes del grupo de BARI 4 mg (TI = 0,4).1,3

Conjunto ampliado de datos de 4 estudios

En el conjunto ampliado de datos se incluyeron los datos de pacientes con AR aleatorizados al tratamiento con BARI 4 mg (N = 479, APE = 781,1) o BARI 2 mg (N = 479, AP = 774,9) en dos estudios de fase 2 y dos estudios de fase 3 (RA-BUILD, RA-BEACON), así como de un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND). A menos que se indicara algo distinto, el período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos del estudio de extensión hasta el 1 de septiembre de 2019. Los datos se censuraron en la fecha en la que se administró un tratamiento de rescate o se modificó la dosis.1

    En el conjunto de datos ampliados de 4 estudios, cinco pacientes del grupo de BARI 2 mg y 4 pacientes del grupo de BARI 4 mg notificaron un ATE. Las tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición (TIAE) fueron 0,63 y 0,50 para los grupos de BARI 2 mg y de BARI 4 mg, respectivamente.1

    Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI

    En el conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI se incluyeron los datos de 3770 pacientes que recibieron este fármaco en distintas dosis en un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Se incluyeron los datos de un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND), con:

    • 14 744 años-paciente de exposición (APE) a baricitinib
    • un período de observación global de 15 114 años-paciente (AP), incluidos el período de tratamiento con baricitinib y el período de seguimiento
    • una mediana de exposición de 4,6 años, y
    • una exposición máxima de 9,3 años.4

    Durante el tratamiento con cualquier dosis de BARI (exposición máxima de 9,3 años), 72 pacientes (el 1,9 %) notificaron un acontecimiento de ATE (TIAE de 0,48 por cada 100 APE).1 De estos 72 pacientes que notificaron 1 o más acontecimientos de ATE:

    • 36 pacientes sufrieron ictus isquémico/embólico o un accidente isquémico transitorio (27 acontecimientos se confirmaron como ictus isquémico [TIAE = 0,19])
    • 32 pacientes sufrieron infarto de miocardio (de los cuales, 24 acontecimientos se confirmaron [TIAE = 0,17])
    • 4 pacientes sufrieron embolia/trombosis arterial periférica (TIAE = 0,03), y
    • 1 paciente sufrió embolia de la arteria retiniana (TIAE = 0,01).1

    De todos los casos de ATE, el 83 % (60/72) cumplió los criterios de gravedad (incluidas 10 muertes)

    • infarto agudo de miocardio (5 pacientes)
    • infarto de miocardio (2 pacientes)
    • ictus isquémico (2 pacientes), y
    • trombosis de la arteria basilar (1 paciente).1

    De acuerdo con la TI por cada 100 años-paciente en riesgo de ATE en intervalos de 48 semanas y después de 336 semanas de tratamiento con baricitinib, se observó que las TI eran estables con el tiempo. No se observó que los acontecimientos se agruparan en torno al inicio del tratamiento con baricitinib, y tampoco aumentaron con la mayor duración de la exposición a baricitinib (Tasa de incidencia de los casos de ATE por período en pacientes del conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI).1

    Tasa de incidencia de los casos de ATE por período en pacientes del conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI1

    Siglas y abreviaturas: APR = años-paciente en riesgo; AR = artritis reumatoide; ATE = acontecimiento de trombosis arterial; BARI = baricitinib; n = número de pacientes en la categoría especificada; NER = número de pacientes en riesgo.

    Incidencia de los casos de tromboembolia arterial en función de la dosis de baricitinib

    En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, la TIAE por cada 100 APE se calculó para los acontecimientos de ATE en los subgrupos de baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg. Las TIAE de los casos de ATE por cada 100 APE fueron similares entre los pacientes de los subgrupos de baricitinib 2 mg y de baricitinib 4 mg en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI (Tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición de los acontecimientos de tromboembolia arterial en los subconjuntos de baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg del conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI).4

    Tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición de los acontecimientos de tromboembolia arterial en los subconjuntos de baricitinib 2 mg y baricitinib 4 mg del conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARIa1

    Pacientes que recibieron alguna dosis de BARI 2 mg
    (N = 1077)
    APE = 2678
    TIAE (IC del 95 %)

    Pacientes que recibieron alguna dosis de BARI 4 mg
    (N = 3401)
    APE = 11,872
    TIAE (IC del 95 %)

    Todos los pacientes con AR que recibieron BARI
    (N = 3770)
    APE = 14,744
    TIAE (IC del 95 %)

    ATE

    0,41 (0,21-0,73)

    0,49 (0,37-0,63)

    0,48 (0,37-0,60)

    Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; ATE = acontecimientos de tromboembolia arterial; BARI = baricitinib; N = número de pacientes en el conjunto de análisis de los datos de seguridad; TIAE = tasas de incidencia ajustada en función de la exposición.

    aLas TAIE se calcularon en un subconjunto de datos del conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, en el que se incluyeron los datos de los pacientes que en algún momento habían recibido baricitinib 2 mg o 4 mg, en función de la dosis que recibían en el momento del acontecimiento.

    Factores de riesgo para la tromboembolia arterial

    En un análisis del conjunto integral de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, se observó que los pacientes con ATE tenían más edad, la mayoría eran hombres, y se les había diagnosticado AR hacía más tiempo que los que no presentaban ATE. La incidencia de ATE también se asoció con los factores de riesgo frecuentes para la ECV, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, los trastornos ateroscleróticos y la hipercolesterolemia al inicio del tratamiento con baricitinib ( Factores de riesgo cardiovascular presentes en el período inicial en los pacientes con y sin ATE del conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron baricitinib).1,3

    Factores de riesgo cardiovascular presentes en el período inicial en los pacientes con y sin ATE del conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron baricitinib1

    Factor de riesgo cardiovascular en el período inicial

    Pacientes con ATE
    (n = 72)

    Pacientes sin ATE
    (n = 3698)

    TI por cada 100 APR (IC del 95 %) para los pacientes con factores de riesgo

    Edad media, años

    59,8

    52,3

    NR

    Hombres, %

    31 (43,1)

    756 (20,4)

    0,96 (0,65-1,36)

    Media de la duración desde el diagnóstico de la AR, años

    10,1

    7,7

    NR

    Hipercolesterolemia,a n (%)

    48 (66,7)

    1755 (47,5)

    0,69 (0,51-0,91)

    Colesterol HDL <40 mg/d, n (%)

    8 (11,1)

    300 (8,1)

    0,62 (0,27-1,22)

    DM, n (%)

    13 (18,1)

    322 (8,7)

    1,06 (0,56-1,81)

    Hipertensión, n (%)

    39 (54,2)

    1299 (35,1)

    0,75 (0,53-1,02)

    Trastorno cardíaco (SOC), n (%)

    23 (31,9)

    347 (9,4)

    1,70 (1,08-2,55)

    CAE, n (%)

    6 (8,3)

    87 (2,4)

    1,94 (0,71-4,22)

    Fumador activo, n (%)

    23 (31,9)

    580 (15,7)

    0,85 (0,54-1,27)

    Sobrepeso, n (%)

    28 (39,4)

    1091 (29,5)

    0,62 (0,41-0,89)

    Obesidad, n (%)

    26 (36,6)

    1074 (29,1)

    0,60 (0,39-0,88)

    Uso de corticoesteroides sistémicos durante el período inicial, n (%)

    44 (61,1)

    1880 (50,8)

    0,56 (0,41-0,75)

    Trombocitosis aparecida durante el tratamiento,b n (%)

    4 (5,6)

    164 (4,4)

    0,56 (0,15-1,44)

    Presencia de cualquier de los 5 factores de riesgo (fumador activo, hipertensión, colesterol HDL <40 mg/dl, DM, CAE), n (%)

    ≥1

    55 (76,4)

    1917 (51,8)

    0,68 (0,52-0,89)

    ≥2

    24 (33,3)

    555 (15,0)

    1,07 (0,69-1,59)

    ≥3

    8 (11,1)

    105 (2,8)

    1,84 (0,80-3,63)

    Siglas y abreviaturas: APR = años-paciente en riesgo; AR = artritis reumatoide; ATE = acontecimientos de tromboembolia arterial; BARI = baricitinib; CAE = cardioangioesclerosis; CV = cardiovascular; DM = diabetes mellitus; HDL = lipoproteína de alta densidad; LDL = lipoproteína de baja densidad; n = número de pacientes en la categoría especificada; NN = no notificado; SOC = categoría de órgano, aparato o sistema; TI = tasa de incidencia.

    aSe consideró que el paciente tenía hipercolesterolemia si presentaba una concentración total de colesterol ≥200 mg/dl o de LDL ≥130 mg/dl en el período inicial o si se notificaron los pertinentes términos preferentes para el acontecimiento.

    bEn los pacientes con ATE, la trombocitosis se definió como un aumento del recuento de plaquetas desde el valor inicial máximo en el estudio originario de ≤600 mil millones de células/l hasta cualquier valor >600 mil millones de células/l posterior al período inicial y anterior al inicio del ATE. En los pacientes sin ATE y en todos los pacientes con AR que recibieron BARI, la trombocitosis se definió como un aumento del recuento de plaquetas desde el valor inicial máximo en el estudio originario de ≤600 mil millones de células/l a cualquier valor >600 mil millones de células/l posterior al período inicial, durante el periodo de tratamiento.

    Información recogida en la ficha técnica

    Si bien los acontecimientos de tromboembolia arterial no se mencionan específicamente en el resumen de las características del producto, debe considerarse la información siguiente relacionada con la TVP y la EP.5

    Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib5

    Baricitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para la TVP/EP, como

    • edad avanzada,
    • obesidad,
    • antecedentes médicos de TVP/EP, o
    • en pacientes que se sometan a intervenciones quirúrgicas o inmovilización.5

    Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con baricitinib se debe interrumpir, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.5

    En el resumen de características del producto la TVP y la EP se incluyen como acontecimientos poco frecuentes en la tabla de reacciones adversas.5

    Referencias

    1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

    2Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1

    3Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during treatment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1042-1055. https://dx.doi.org/10.1002/art.40841

    4Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276

    5Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

    Fecha última revisión: 01 de diciembre de 2021


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