Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)

Pendiente de precio y financiación

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál es la incidencia de hipersensibilidad con Retsevmo® (selpercatinib)?

Se notificaron acontecimientos de hipersensibilidad de grados 1 a 3 en el 5,9 % de los pacientes del ensayo LIBRETTO-001. No se notificaron acontecimientos potencialmente mortales, debilitantes o fatales.

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Advertencias y precauciones

Se notificaron casos de hipersensibilidad en pacientes que recibieron selpercatinib con la mayoría de los acontecimientos observados en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) tratados previamente con inmunoterapia de agentes anti muerte programada-1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PDL-1).1

Los signos y síntomas de hipersensibilidad incluyeron:

  • fiebre;
  • erupción cutánea; y
  • artralgias o mialgias con disminución simultánea de las plaquetas o aminotransferasas elevadas.1

Suspender selpercatinib si se produce hipersensibilidad. Comenzar el tratamiento con esteroides, continuar hasta que el paciente alcance la dosis objetivo y luego retirar gradualmente.1

Según el grado de las reacciones de hipersensibilidad, selpercatinib puede requerir una modificación de la dosis.1

Suspenda permanentemente selpercatinib en caso de hipersensibilidad recurrente.1

Modificaciones de la dosis

El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción o la reducción de la dosis. Las modificaciones de la dosis de selpercatinib se resumen en la Modificaciones de la dosis para cualquier grado de hipersensibilidad y Modificaciones de la dosis recomendada para selpercatinib en caso de reacciones adversas según el peso corporal.

Modificaciones de la dosis para cualquier grado de hipersensibilidad1

Cualquier grado

  • Suspender la dosis hasta que remita la toxicidad y comenzar con corticosteroides a una dosis de 1 mg/kg  Reanudar selpercatinib a 40 mg dos veces al día mientras se continúa el tratamiento con esteroides. Suspender selpercatinib en caso de hipersensibilidad recurrente.
  • Si se tolera selpercatinib después de al menos 7 días sin hipersensibilidad recurrente, aumente la dosis de selpercatinib a un nivel superior de dosis por semana, hasta alcanzar la dosis tomada antes de la aparición de la hipersensibilidad. Una vez se haya tolerado la dosis final de selpercatinib durante al menos 7 días, comience a disminuir la dosis de esteroides hasta su retirada.
Modificaciones de la dosis recomendada para selpercatinib en caso de reacciones adversas según el peso corporal1

Reducción de la dosis

Pacientes que pesan menos de 50 kg

Pacientes que pesan 50 kg o más

Primera

80 mg por vía oral dos veces al día

120 mg por vía oral dos veces al día

Segunda

40 mg por vía oral dos veces al día

80 mg por vía oral dos veces al día

Tercera

40 mg por vía oral una vez al día

No aplica

El manejo de la recurrencia de las reacciones de hipersensibilidad según la gravedad se describe en la Manejo de la recurrencia de las reacciones de hipersensibilidad.

Manejo de la recurrencia de las reacciones de hipersensibilidad2,3

Gravedad

Modificación de la dosis

Graves

Suspender selpercatinib y repetir el tratamiento que se describe en la tabla anterior Modificaciones de dosis para todos los grados de hipersensibilidad. La dosis objetivo debe ajustarse a un nivel de dosis inferior a aquel con el que se produjo la recurrencia.

  • Si se produce una recurrencia clínicamente significativa de la hipersensibilidad al fármaco con la dosis inicial de reexposición, se debe suspender selpercatinib.
  • Si no hay recurrencia clínicamente significativa después de un mínimo de 7 días con la dosis de reexposición, selpercatinib se puede escalar secuencialmente.
  • Una vez que el paciente ha tolerado el tratamiento durante un mínimo de 7 días con la dosis final, se puede disminuir la dosis de esteroides lentamente.

Leves (p. ej., erupción aislada, mialgia o fiebre baja)

Continuar con precaución el tratamiento con selpercatinib con medidas de apoyo como cremas de uso tópico o ibuprofeno.

Incidencia de la hipersensibilidad en el ensayo LIBRETTO-001

Hipersensibilidad en la población general

Hasta la fecha de corte de junio de 2021 (N = 796), 47 pacientes (el 5,9 %) experimentaron hipersensibilidad de cualquier grado, que incluyó 9 acontecimientos de grado 1, 23 acontecimientos de grado 2 y 15 acontecimientos de grado 3.  No se notificaron acontecimientos potencialmente mortales, debilitantes o fatales.4

La hipersensibilidad/hipersensibilidad al fármaco se consideró grave y relacionada con selpercatinib en 16 pacientes (8 pacientes con antecedentes de inhibidores del punto de control inmunitario [ICI] y 4 pacientes en la cohorte sin tratamiento previo con ICI).2

Se produjeron 2 acontecimientos de reacciones anafilácticas de grado 1 (n = 1) y grado 3 (n = 1). Se consideró que los acontecimientos no estaban relacionados con selpercatinib.4

Hipersensibilidad es un término compuesto que incluye hipersensibilidad e hipersensibilidad a fármacos. En el ensayo LIBRETTO-001, la hipersensibilidad al fármaco se definió como «una constelación de síntomas y hallazgos caracterizados por una erupción maculopapular, a menudo precedida por fiebre con  artralgias o mialgias, seguida por al menos uno o más de los siguientes signos y síntomas: más comúnmente, trombocitopenia o aumento de aspartato niveles de aminotransferasa/alanina aminotransferasa y, con menor frecuencia, disminución de la presión arterial, taquicardia o aumento del nivel de creatinina».2

Tiempo transcurrido hasta el inicio de los síntomas de hipersensibilidad

Como parte de un análisis de seguridad a posteriori del corte de datos del ensayo LIBRETTO-001 a fecha 16 de diciembre de 2019 (N = 702), se evaluó el tiempo hasta el inicio de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) seleccionados. La media de tiempo de aparición de la hipersensibilidad fue de 1,7 semanas, con un intervalo comprendido entre las 0,9 y las 77 semanas.5

En el corte de datos de junio de 2021, la mediana de tiempo de aparición de la hipersensibilidad fue de 1,9 semanas, con un intervalo comprendido entre las 0,7 y las 112,1 semanas.4

Mecanismo de acción de las reacciones de hipersensibilidad

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de estas reacciones de hipersensibilidad a selpercatinib; se consideró que eran respuestas mediadas por el sistema inmunitario según el momento de aparición y la constelación de síntomas y hallazgos.2

Aunque los eventos iniciales de hipersensibilidad tenían características similares a una reacción de hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario de tipo IV, como una reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), no cumplían por completo con la definición. Las reacciones de hipersensibilidad experimentadas durante el tratamiento con selpercatinib  tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio y la resolución más corta en comparación con las reacciones DRESS, así como una mediana de tiempo hasta la resolución más corta.2 

Además, se observó que algunas de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la reacción de los casos iniciales eran compatibles con las reacciones mediadas por citoquinas observadas en pacientes que recibieron tratamientos dirigidos después de la administración del ICI.2

Impacto de la terapia inmuno-oncológica previa en las reacciones de hipersensibilidad con selpercatinib

Se ha observado previamente una asociación de hipersensibilidad con la terapia inmuno-oncológica (IO) precedente con neumonitis y pruebas de función hepática, acontecimientos adversos y con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) e inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico  (ALK) en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con mutación de EGFR y fusión de ALK, respectivamente.6,7 También se ha observado un hallazgo de seguridad similar con un inhibidor del gen RET menos selectivo en fase de investigación clínica: RXDX-105.8

Los pacientes que habían recibido otros tratamientos, incluso ICI antes de su inscripción, se incluyeron en el ensayo. Si bien los pacientes tratados previamente con ICI pueden tener un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad con selpercatinib, la seguridad y la tolerabilidad generales en esta población de pacientes no se vieron afectadas, y la mayoría de los pacientes pudieron continuar con el tratamiento.2

En un análisis de agrupamiento de seguridad personalizado de los datos de seguridad totales a diciembre de 2019 (N=329), se identificaron reacciones de hipersensibilidad en 30 pacientes utilizando criterios definidos. Veinticuatro pacientes experimentaron una reacción de hipersensibilidad relacionada con selpercatinib, y 22 de ellos pertenecían a la cohorte de CPNM. De los 22 pacientes, 17 tenían antecedentes de tratamiento previo con ICI. Entre los tratamientos recibidos por el grupo general de pacientes con tratamiento ICI previo (N = 152) se incluyeron

  • atezolizumab;
  • avelumab;
  • cemiplimab;
  • durvalumab;
  • nivolumab;
  • pembrolizumab y
  • spartalizumab.2

    Los acontecimientos adversos que se produjeron en ≥20 % de los pacientes fueron comparables en el grupo de tratamiento previo con ICI y en la población de seguridad total; la excepción fue la trombocitopenia de cualquier grado, cuya frecuencia fue mayor en el grupo de tratamiento previo con ICI (24 % frente a 17 %).2

    En la fecha de corte de los datos de marzo de 2020, el 24,7 % (184/746) de los pacientes tratados con selpercatinib había recibido previamente inmunoterapia anti muerte programada-1 (PD‑1)/ligando 1 de muerte programada (PD‑L1). Se produjo hipersensibilidad en el 5,2 % (39/746) de los pacientes que recibieron selpercatinib, incluida hipersensibilidad del grado 3 en el 1,7 % (13/746) de los pacientes.1

    De los 39 pacientes con hipersensibilidad, el 64,1 % (25/39) tenía CPNM y había recibido inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 previa.1

    Los pacientes del grupo de tratamiento previo con ICI mostraron una mayor tendencia a tener reacciones de hipersensibilidad que los pacientes sin tratamiento previo, la población de seguridad total y la cohorte de CPNM (Reacciones de hipersensibilidad por antecedentes de tratamiento previo en comparación con la población de seguridad total de LIBRETTO-001 y la cohorte de CPNM).2,4


    Reacciones de hipersensibilidad por antecedentes de tratamiento previo en comparación con la población de seguridad total de LIBRETTO-001 y la cohorte de CPNM2,4

    AAAT de hipersensibilidad
    n (%)ab

    Tratamiento previo con ICI

    Sin tratamiento previo con ICI

    Población de seguridad total4c
    (n = 796)

    Cohorte de
    CPNM4c
    (n = 356)

    Población
    de seguridad4c
    (n = 184)

    Cohorte de
    CPNM2d
    (n = 152)

    Población de seguridad4c
    (n = 562)

    Cohorte de
    CPNM2d
    (n = 177)

    Gravedadefg

    Cualquier grado

    25 (14)

    17 (11)

    14 (3)

    5 (3)

    47 (6)

    34 (10)

    Grado 1

    2 (1)

    1 (1)

    5 (1)

    0

    9 (1)

    4 (1)

    Grado 2

    16 (9)

    11 (7)

    3 (1)

    1 (1)

    23 (3)

    18 (5)

    Grado 3

    7 (4)

    5 (3)

    6 (1)

    4 (2)

    15 (2)

    12 (3)

    Grave

    10 (5)

    8 (5)

    4 (1)

    4 (2)

    16 (2)

    14 (4)

    Relacionados con selpercatinib

    Cualquier grado

    23 (13)

    17 (11)

    8 (1)

    5 (3)

    35 (4)

    30 (9)

    Grave

    10 (5)

    8 (5)

    4 (1)

    4 (2)

    16 (2)

    14 (4)

    Modificación de la dosish

    Interrupción

    4 (2)

    4 (3)

    2 (<1)

    2 (1)

    32 (4)

    27 (8)

    Reducción

    20 (11)

    14 (9)

    6 (1)

    4 (2)

    31 (4)

    27 (8)

    Suspensión

    2 (1)

    2 (1)

    1 (<1)

    1 (1)

    3 (<1)

    2 (1)

    Tiempo hasta la primera aparición

    Mediana (intervalo), semanas

    2 (1-16)

    2 (1-3)

    9 (1-77)

    1 (1-5)

    2 (1-112)

    2 (1-22)

    Resultado del último episodio

    Recuperado/resuelto

    23 (13)

    16 (11)

     11 (2)

    4 (2)

    40 (5)

    31 (9)

    No recuperado/no resuelto

    2 (1)

    0

    3 (1)

    1 (1)

    7 (1)

    3 (1)

    Abreviaturas: ICI = inhibidor del punto de control inmunitario; MedDRA = Diccionario médico para actividades regulatorias; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.

    aEste análisis se basa en los términos preferentes consolidados de MedDRA “hipersensibilidad” e “hipersensibilidad al fármaco".

    bLos pacientes con varias clasificaciones de gravedad para uno o más acontecimientos de hipersensibilidad se contaron una vez por debajo de la gravedad máxima.

    cFecha de corte de datos de junio de 2021.

    dFecha de corte de datos de diciembre de 2019.

    eLos resultados se presentan independientemente de la causalidad informada, a menos que se especifique lo contrario.

    fCriterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (v4.03).

    gUn acontecimiento de grado 1 o 2 considerado por el investigador como médicamente importante se notificó como un acontecimiento grave.

    hPara cada acontecimiento de hipersensibilidad que dio lugar a una modificación de la dosis, se contó a un paciente una vez bajo la acción más importante realizada (suspensión, reducción o interrupción, respectivamente) si se produjo más de una acción. Un paciente que experimentó varios acontecimientos podría contarse en más de una acción.

    Respuesta tumoral por antecedentes de tratamiento

    La respuesta tumoral se evaluó por antecedentes de tratamiento previo con ICI en los pacientes del grupo de análisis primario (N = 105) que habían recibido quimioterapia basada en platino previa o que no habían recibido tratamiento previo. Independientemente del tratamiento previo con ICI, los pacientes previamente tratados con quimioterapia basada en platino tuvieron respuestas similares a las observadas con selpercatinib (Respuesta por quimioterapia basada en platino con o sin ICI en comparación con la observada en los pacientes sin tratamiento previo).3

    Respuesta por quimioterapia basada en platino con o sin ICI en comparación con la observada en los pacientes sin tratamiento previo2

    Respuesta

    Previamente tratados con  quimioterapia basada en platino

    Sin tratamiento previo
    (n=39)

    ICI previo
    (n=58)

    Sin ICI previo
    (n = 47)

    TRO según el IRC, % (IC del 95 %)

    66 (51,9-77,5)

    62 (46,4-75,5)

    85 (69,5-94,1)

    Mediana de DDR (IC del 95 %), meses

    NE (12,0-NE)

    17,5 (10,3-NE)

    NE (12,0-NE)

    Duración del seguimiento, mediana, meses

    11,9

    12,7

    7,4

    Abreviaturas: DDR = duración de la respuesta; ICI = inhibidor del punto de control inmunitario; IRC = comité de revisión independiente; NE = no evaluable; TRO = tasa de respuesta objetiva.

    De los 22 pacientes con CPNM que experimentaron una reacción de hipersensibilidad al fármaco relacionada con selpercatinib, 11 habían  sido evaluados por un comité de revisión independiente mediante la escala RECIST 1.1 en la fecha de corte de datos. De estos pacientes,

    • 5 pacientes con tratamiento de ICI previo sufrieron una respuesta parcial confirmada
    • 4 pacientes presentaban enfermedad estable y
    • 2 pacientes padecían progresión de la enfermedad.2

    En la fecha de corte de los datos, 5 pacientes con respuesta parcial confirmada seguían recibiendo tratamiento con selpercatinib en dosis reducidas de 40 mg dos veces al día (n = 2), de 80 mg dos veces al día (n = 1) y de 120 mg dos veces al día (n = 2).2

    Descripción general del ensayo clínico LIBRETTO-001

    El ensayo LIBRETTO-001 es un estudio de fase 1/2, multicéntrico y abierto de selpercatinib administrado por vía oral a pacientes con tumores sólidos con fusión positiva en el gen RET, cáncer medular de tiroides mutante RET y otros tumores con activación del gen RET.9-11

    Los pacientes que habían recibido otros tratamientos, incluso ICI antes de su inscripción, se incluyeron en el ensayo.11 Si bien los pacientes tratados previamente con ICI pueden tener un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad con selpercatinib, la seguridad y la tolerabilidad generales en esta población de pacientes no se vieron afectadas, y la mayoría de los pacientes pudieron continuar con el tratamiento.3

    Los pacientes que experimentaron hipersensibilidad al fármaco con selpercatinib también respondieron al tratamiento a pesar de someterse a suspensiones y reducciones de la dosis. En algunos de estos casos, el tratamiento continuó con dosis inferiores a la recomendada de 160 mg dos veces al día.3

    Referencias

    1Retsevmo [Ficha Técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.

    2McCoach CE, Rolfo C, Drilon A, et al. Hypersensitivity reactions to selpercatinib treatment with or without prior immune checkpoint inhibitor therapy in patients with non-small-cell lung cancer in LIBRETTO-001. JTO 2022. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.02.004

    3McCoach C, Tan DSW, Besse B, et al. Hypersensitivity reactions (HR) to selpercatinib in RET fusion+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) following immune checkpoint inhibition (CPI). Poster presented at: Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO Virtual); September 19-21, 2020. Accessed September 17, 2020. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/hypersensitivity-reactions-hr-to-selpercatinib-in-ret-fusion-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-patients-pts-following-immune-checkpoint-inhib

    4Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.

    5Bauer TM, Besse B, Loong HHF, et al. Safety of selpercatinib for RET-altered advanced solid tumors: a post hoc analysis of LIBRETTO-001. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR/Virtual); April 10-15, 2021. Accessed April 22, 2021. https://assets.ctfassets.net/mpejy6umgthp/2UXgfmZkQecRWJdCbhCpzm/1c617b0391d07ba4a9c37106d8622b75/AACR2021_DV816_Bauer_JZJA.pdf

    6Lin JJ, Chen E, Yeap BY, et al. Increased hepatotoxicity associated with sequential immune checkpoint inhibitor and crizotinib therapy in patients with non–small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(1):135-140. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.09.001

    7Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.4526

    8Drilon A, Fu S, Patel MR, et al. A phase I/Ib trial of the VEGFR-sparing multikinase RET inhibitor RXDX-105. Cancer Discov. 2019;9(3):384-395. https://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0839

    9A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001) (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated May 23, 2022. Accessed June 1, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

    10Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

    11Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

    NOTA ADICIONAL

    Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

    Fecha última revisión: 01 de junio de 2022


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