¿Cuál es el perfil de seguridad cardiovascular de Emgality® (galcanezumab)?

Información adicional

Se excluyó de los ensayos clínicos de galcanezumab a pacientes con acontecimientos cardiovasculares agudos recientes (incluido infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda) y/o aquellos que se consideró que tenían riesgo cardiovascular grave.¹

Por favor, tenga en cuenta que, en esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración.

Seguridad cardiovascular en relación con la migraña

Galcanezumab ha sido estudiado para la prevención de la migraña.^2-4. El perfil de seguridad CV se resume a continuación.

Además, se resumen separadamente en la Notificaciones espontáneas tras la comercialización las notificaciones espontáneas que ocurrieron tras su comercialización.

Descripción del análisis agrupado y resumen de exposición

El perfil de seguridad cardiovascular (CV) de galcanezumab se evaluó en ensayos de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos para la prevención de:

• la migraña episódica (EVOLVE-1 y EVOLVE-2)^2,3 y

• la migraña crónica (REGAIN).⁴

Este análisis agrupado de 2886 pacientes adultos incluyó un total de 1435 pacientes que recibieron dosis mensuales de galcanezumab (120 mg o 240 mg) administradas por vía subcutánea.⁵

La mayoría de los pacientes fueron mujeres (>80 %) y caucásicas (>75 %) con una media de edad de entre 41 y 42 años.⁶

Se proporcionan además resultados adicionales, cuando son relevantes de:

• un estudio de seguridad de fase III de 12 meses de duración abierto con galcanezumab (120 mg o 240 mg) en el que participaron 270 pacientes con migraña episódica y crónica (estudio CGAJ),⁷

• un estudio de fase III doble ciego y controlado con placebo de galcanezumab 120 mg en el que participaron 462 pacientes con migraña resistente al tratamiento⁸ o

• un análisis agrupado con 2586 pacientes tratados con galcanezumab que participaron en ensayos clínicos de fase II y fase III para la prevención de la migraña.⁹

Evaluación de la seguridad cardiovascular

Presión arterial y cambios en el pulso

El tratamiento con galcanezumab no produjo cambios hemodinámicos que sugieran la presencia de vasoconstricción.¹⁰

Los cambios medios en la presión arterial y el pulso fueron leves y sin trascendencia clínica.^5,10

No se observaron diferencias significativas entre galcanezumab y placebo en la frecuencia de

• aumentos de la presión arterial aparecidos durante el tratamiento o

• aumento persistente de la presión arterial aparecido durante el tratamiento.^5,9,10

Además, no se observaron diferencias en los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) entre los grupos agrupados de galcanezumab (1,11 %) y placebo (1,24 %) en la proporción de pacientes con al menos un término preferente de ámbito específico en la consulta normalizada de MedDRA (SMQ) de hipertensión.^9,10

Los porcentajes de pacientes con un aumento inequívoco de la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica o la frecuencia del pulso en cualquier momento posterior al inicio del estudio fueron similares entre los diferentes grupos de tratamiento. La diferencia en el porcentaje de pacientes entre el grupo placebo y cualquiera de los grupos de tratamiento con galcanezumab fue inferior al 1 %.¹⁰

Cambios en el electrocardiograma (ECG)

No se observaron diferencias de trascendencia clínica entre galcanezumab y placebo en los parámetros de ECG, como el intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF), o en cualquier resultado cualitativo. Ningún paciente experimentó un QTcF > 500 ms.^5,9,10

Se observó un número considerablemente mayor de pacientes tratados con galcanezumab (n = 8; 0,6 %) que cumplieron con los criterios para un intervalo QRS elevado (≥120 ms) en comparación con placebo (n = 1; 0,2 %; p ≤ 0,05).^9,10 De los 8 pacientes tratados con galcanezumab:

• 6 padecían un bloqueo de rama completo o incompleto preexistente al inicio del estudio, de los cuales 5 presentaban un QRS ≥120 ms antes de la administración del medicamento y

• 1 paciente interrumpió el tratamiento debido a dispepsia leve.^9,10

Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a un intervalo QRS elevado.⁹

Cambios en la presión arterial y el electrocardiograma en pacientes con migraña resistente al tratamiento: estudio CONQUER

El estudio CONQUER es un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia y la seguridad de galcanezumab en pacientes adultos con migraña episódica o crónica que no habían obtenido beneficios de diversos tratamientos preventivos para la migraña.⁸

No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con galcanezumab y con placebo en los parámetros de pulso y ECG.⁹

Cambios en las constantes vitales y el electrocardiograma en pacientes de edad avanzada: estudio CONQUER

En los pacientes mayores de 65 años en el momento de iniciar el estudio, no se observaron diferencias de trascendencia clínica entre los pacientes tratados con galcanezumab y con placebo en términos de constantes vitales y ECG.⁹

No se detectaron cambios atípicos aparecidos durante el tratamiento en las constantes vitales en pacientes de edad avanzada durante la fase de tratamiento doble ciego a excepción de:

• 1 paciente tratado con placebo con presión arterial sistólica alta aparecida durante el tratamiento en la visita 4 (150 mmHg) y

• 1 paciente tratado con galcanezumab con presión arterial diastólica alta aparecida durante el tratamiento en la visita 6 (92 mmHg). Se observó que este paciente sufría hipertensión preexistente, con una presión arterial diastólica de 91 mmHg en la visita de selección.⁹

Durante la fase de tratamiento abierta hubo 3 pacientes de edad avanzada aleatorizados previamente a placebo con presión arterial diastólica alta aparecida durante el tratamiento.⁹

No se detectaron cambios atípicos aparecidos durante el tratamiento en los parámetros del ECG cualitativos o cuantitativos en pacientes de edad avanzada a excepción de:

• cambios cualitativos en 1 paciente tratado con placebo en la fase doble ciego y

• 1 paciente tratado previamente con galcanezumab en la fase abierta con bradicardia sinusal en la visita 9 que sufría bradicardia sinusal en la selección.⁹

Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) y acontecimientos adveros graves (AAG) relacionados con seguridad cardiovascular (CV)

La evaluación de AAAT CV no reveló diferencias de trascendencia clínica en comparación con el grupo de placebo (Tabla 1).¹⁰ Una baja proporción tanto de pacientes tratados con galcanezumab como de pacientes tratados con placebo notificaron AAAT CV en las 9 SMQ, y la frecuencia más alta se notificó en la SMQ de hipertensión. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de dosis de galcanezumab y placebo en ningún término preferente de ámbito específico de una SMQ.

No se detectaron diferencias significativas entre galcanezumab y placebo en la frecuencia de los AAG CV o las interrupciones del tratamiento debido a un AAAT CV.^5,9,10

Tabla 1. Prevención de la migraña: AAAT CV - conjunto de análisis de fase III controlados con placebo^9,10

SMQab	PBO N = 1451	GMB 120 mg N = 705	GMB 240 mg N = 730	GMB agrupado N = 1435
Arritmias cardíacas, n (%)	6 (0,41)	2 (0,28)	3 (0,41)	5 (0,35)
OR frente a PBOc	---	0,68	1,00	0,84
Insuficiencia cardíaca, n (%)	1 (0,07)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR frente a PBOc	---	0,00	0,00	0,00
Miocardiopatía, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR frente a PBOc	---	---	---	---
Trastornos vasculares del SNC, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	1 (0,14)	1 (0,07)
OR frente a PBOc	---	---	---	---
Acontecimientos embólicos y trombóticos, n (%)	4 (0,28)	0 (0,00)	4 (0,55)	4 (0,28)
OR frente a PBOc	---	0,00	1,99	1,01
Hipertensión, n (%)	18 (1,24)	9 (1,28)	7 (0,96)	16 (1,11)
OR frente a PBOc	---	1,03	0,77	0,90
Enfermedad isquémica cardíaca, n (%)	1 (0,07)	1 (0,14)	1 (0,14)	2 (0,14)
OR frente a PBOc	---	2,05	1,99	2,02
Hipertensión pulmonar, n (%)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
OR frente a PBOc	---	---	---	---
Torsades de pointes/prolongación QT, n (%)	2 (0,14)	1 (0,14)	1 (0,14)	2 (0,14)
OR frente a PBOc	---	1,03	0,99	1,01

Abreviaturas: AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; CV = cardiovascular; GMB = galcanezumab; MedDRA = diccionario médico para actividades reguladoras; N = número de pacientes en la población de análisis; n = número de pacientes dentro de cada categoría específica; OR = oportunidad relativa; PBO = placebo; SMQ = consulta normalizada de MedDRA; SNC = sistema nervioso central.

^a Cada término preferente para la SMQ representa únicamente los términos de ámbito específico.

^b MedDRA versión 19.1.

^c Oportunidad relativa de Mantel-Haenszel estratificado por estudio e IC del 95 % (IC calculado si ≥4 episodios en el numerador y ≥1 episodios en el denominador).

Cambios en el uso simultáneo de medicamentos CV

El uso simultáneo de medicamentos CV al inicio del estudio fue similar en todos los grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, aproximadamente

• entre el 6,7 % y el 8,8 % de los pacientes tomaban antihipertensivos

• entre el 2,0 % y el 2,5 % tomaban antitrombóticos

• entre el 0,8 % y el 1,3 % tomaban antiarrítmicos y

• entre el 0,1 % y el 0,3 % tomaban antianginosos.¹⁰

Durante la fase de tratamiento doble ciego los aumentos de dosis, o la instauración de un tratamiento CV, fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Estos datos proporcionan pruebas de que el galcanezumab no tuvo efectos negativos en la actividad CV.^9,10

Tasas de incidencia ajustadas a la exposición (TIAE) para AAAT CV

En el conjunto de análisis de fase III controlados con placebo no se observaron diferencias significativas entre ningún grupo de dosis de galcanezumab y placebo en términos de TIAE para las 9 SMQ y los términos preferentes asociados.⁹

En los conjuntos de análisis a largo plazo de hasta 12 meses, no se detectaron aumentos en los TIAE debidos a una mayor duración del tratamiento para

• hipertensión diastólica o sistólica aparecida durante el tratamiento⁵ y

• AAAT CV.⁹

Notificaciones espontáneas tras la comercialización

Hasta el 27 de septiembre de 2019, se notificaron episodios CV y cerebrovasculares "raramente" o "muy raramente" en la base de datos de acontecimientos adversos (AA) espontáneos de Lilly. Notificado "raramente" corresponde a un AA que se ha notificado en un porcentaje estimado del ≥0,01 % y <0,1 % de acuerdo con la información del sistema de notificación. Notificado "muy raramente" corresponde a un AA que se ha notificado en un porcentaje estimado del <0,01 % de acuerdo con la información del sistema de notificación.⁹

Los datos posteriores a la comercialización no representan necesariamente la tasa de aparición de un AA en una población tratada, sino una tasa de notificación de un determinado AA a la empresa. La notificación espontánea de AA puede ser muy variable y no supone una información clínica correctamente controlada en la que pueda basarse la evaluación de si un determinado medicamento es el agente causal de un acontecimiento.¹¹

La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a:

• ausencia de control de la población,

• subnotificación o notificación sesgada y

• falta de información o información incompleta sobre los antecedentes médicos o la medicación concomitante.¹¹

Referencias

1. Emgality [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543

3. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212

4. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640

5. Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine studies. BMC Neurology. 2020;20(1):25. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7. Published correction appears in BMC Neurology. 2020;20(1):90. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-020-01675-7

6. Stauffer VL, Wang S, Bangs M, et al. Phase 3 safety data from studies comparing galcanezumab and placebo in patients with episodic and chronic migraine. Poster presented at: European Academy of Neurology (EAN) – 4^th Congress; June 16-19, 2018; Lisbon, Portugal.

7. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurology. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

8. Mulleners WM, Kim B, Láinez MJA, et al. A phase 3, placebo-controlled study of galcanezumab in patients with treatment-resistant migraine: results from the 3-month, double-blind treatment phase of the CONQUER study. Poster presented at: 24th World Congress of Neurology (WCN); October 27-31, 2019; Dubai, United Arab Emirates.

9. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

10. Oakes TM, Kovacs R, Rosen N, et al. Evaluation of cardiovascular outcomes in adult patients with episodic or chronic migraine treated with galcanezumab: data from three phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. Headache. 2020;60(1):110-123. http://dx.doi.org/10.1111/head.13684

11. Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6

Glosario

AA = acontecimiento adverso

AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento

AAG = acontecimiento adverso grave

CV = cardiovascular

ECG = electrocardiograma

QTcF = intervalo QT corregido de Fridericia

SMQ = standardized MedDRA query (consulta normalizada de MedDRA)

TIAE = tasa de incidencia ajustada a la exposición