¿Cuál es el papel de Ki-67 como biomarcador en el estudio monarchE de Verzenios® (abemaciclib)?

Ki-67 como biomarcador en monarchE

monarchE es un ensayo abierto, aleatorizado, de fase III que compara el tratamiento adyuvante con abemaciclib 150 mg dos veces al día más hormonoterapia (HT) frente a HT sola durante 2 años en 5637 pacientes con cáncer de mama temprano (CMT), con receptor hormonal positivo (HR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) y ganglios positivos con alto riesgo de recurrencia. Al final del tratamiento del estudio, los pacientes pasaron al seguimiento de HT dirigido por el médico durante un total de 5-10 años, según las indicaciones clínicas. En el análisis intermedio planificado previamente en junio de 2020, este ensayo basado en acontecimientos cumplió su objetivo principal de supervivencia sin enfermedad invasiva (IDFS) superior cuando abemaciclib se combinó con HT en comparación con HT sola.¹ El ensayo está activo, pero no se están admitiendo pacientes.²

Información general: Ki-67 como biomarcador y justificación de su inclusión en monarchE

Ki-67 es una proteína nuclear que aumenta a medida que las células se preparan para dividirse (proliferación celular). La inmunohistoquímica (IHC) de un anticuerpo Ki-67 puede medir el porcentaje de células tumorales presente en secciones de tejido tumoral que son positivas para Ki-67. A mayor número de células positivas de Ki-67, más células experimentan división celular, lo que es un indicador de la probabilidad de que el cáncer sea agresivo y reaparezca en un plazo breve.^3,4

El ensayo clínico monarchE es el primer ensayo clínico prospectivo, amplio y aleatorizado en cáncer de mama adyuvante que evalúa Ki-67 ≥20 % como biomarcador. Las muestras se evaluaron de forma centralizada utilizando un anticuerpo Ki-67 de proteína de unión inhibida por metilación 1 (MIB-1) y un nuevo ensayo IHC de Ki-67 específico, preciso y sólido.^5-7

Aunque no existe un consenso internacional respecto al valor de corte entre Ki-67 alto y bajo, se seleccionó el umbral ≥20 % basándose en datos históricos y en las pautas de St. Gallen.^5,8

Otros criterios de valoración del estudio monarchE fueron la evaluación de la eficacia en pacientes cuyos tumores presentan expresión de Ki-67 alta (>20 %) o baja (<20 %).⁵

Poblaciones, calendario y métodos del estudio monarchE

La población de monarchE (N = 5637) constaba de dos cohortes. Como puede verse en la Figura 1, la cohorte 1 fue la mayor, con el 91 % (n = 5120) de la población con intención de tratar (ITT), e incluyó a pacientes con tumores que presentaban características clinicopatológicas de alto riesgo. La cohorte 2 (n = 517), que comprendía el 9 % de la población ITT, incluyó a pacientes con tumores con Ki-67 alto (Ki-67 ≥ 20 %) y características clinicopatológicas de menor riesgo.^5,9

Figura 1. La población ITT de monarchE constaba de dos cohortes ^5,10

Abreviaturas: ALN = ganglio linfático axilar; CPF = características clinicopatológicas; ITT = intención de tratar.

Tratamiento: comparar abemaciclib en combinación con HT y HT sola durante los 2 años de duración del tratamiento del estudio en pacientes con cáncer de mama HR+, HER2- con alto riesgo de recurrencia temprana.⁹

Objetivo principal: supervivencia sin enfermedad invasiva (IDFS) en el grupo de abemaciclib + HT frente a HT sola, utilizando definiciones estandarizadas para los criterios de valoración de la eficacia en los criterios de los ensayos de cáncer de mama adyuvante (STEEP).⁹

Objetivos secundarios: IDFS en tumores con Ki-67 alto (>20 %), supervivencia sin recidiva distante (DRFS), supervivencia global (OS), seguridad, resultados notificados por el paciente y farmacocinética.⁹

El calendario del ensayo monarchE se puede consultar en Figura 2. El ensayo comenzó a incluir a pacientes en la cohorte 1 en julio de 2017.² Para incluir el biomarcador Ki-67, Agilent Technologies desarrolló una nueva prueba de IHC de Ki-67 mediante el anticuerpo MIB-1 Ki-67.¹¹ Una vez que esta prueba estuvo disponible, la inclusión en la cohorte 2 comenzó un año después.¹¹ Se utilizó una prueba de Ki-67 centralizada en toda la población ITT cuando se dispuso de muestras no tratadas.⁵ La inclusión en el ensayo finalizó en agosto de 2019.² Como la población de la cohorte 2 no está madura, no se informa de datos de esta cohorte.¹¹

Figura 2. Cronograma del análisis de datos de monarchE^1,2,9,11-14

Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; AI = análisis intermedio preplanificado; PO = resultado principal; SABCS = San Antonio Breast Cancer Symposium.

Referencias: ¹Lilly Press Release, ²Johnston et al. (ESMO 2020), ³Johnston et al. (Journal of Clinical Oncology 2020), ⁴O'Shaughnessy et al. (SABCS 2020) ⁵ O'Shaughnessy et al. (ESMO Virtual Plenary 2021) ⁶ Harbeck et al. (Annals of Oncology 2021)

En junio de 2020, se anunció que monarchE había alcanzado su criterio principal de valoración en el análisis intermedio previsto (IA2) después de 323 acontecimientos de IDFS, lo que demuestra una IDFS superior después de añadir abemaciclib a la HT en comparación con la HT sola en pacientes con CMT de alto riesgo HR+, HER2-, con ganglios positivos.¹² Estos datos se presentaron en la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2020.¹⁴

En el análisis de resultado principal (PO), se informó del criterio principal de valoración de IDFS, así como de análisis secundarios, incluidos DRFS e IDFS estratificados por Ki-67 en el límite del 20 %, en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) en 2020. Los resultados de este análisis de PO demostraron mejores resultados (es decir, IDFS y DRFS en las subpoblaciones ITT y la cohorte 1 Ki-67) para pacientes que recibieron abemaciclib + HT frente a HT sola. ^5,9

En respuesta a los reguladores, se realizó un análisis adicional de los datos de monarchE para evaluar la eficacia y la seguridad con un seguimiento más prolongado. En este análisis del seguimiento adicional 1 (AFU1) con una mediana de seguimiento de 27,1 meses, donde el 90 % de los pacientes no recibían el tratamiento del estudio, se mantuvieron los beneficios del tratamiento en IDFS y DRFS.^11,13

Resumen de la eficacia de monarchE: Población ITT

Criterio principal de valoración: El criterio principal de valoración fue el beneficio superior en IDFS en el grupo de tratamiento de abemaciclib + HT frente al grupo de HT. El ensayo cumplió este criterio de valoración en el análisis intermedio y el beneficio de IDFS del tratamiento con abemaciclib + HT se mantuvo con un seguimiento adicional, como se ilustra en la Tabla 2.^1,9,11,13,14

Tabla 1. Resultados de IDFS en IA2, PO y AFU1 en la población ITT^1,9,11,13,14

Análisis	Reducción del riesgo IDFS, %	HR (IC del 95 %; valor p)	Mediana de seguimiento, meses	Número de acontecimientos	Tratamiento fuera del estudio, %	Período de tratamiento de 2 años completado, %
Análisis intermedioa	25,3	0,747 (0,598; 0,932; p = 0,0096)	15,5	323	26,4	12,5
Resultado principal	28,7	0,713 (0,583, 0,871; p = 0,0009b)	19,1	395	41,0	25,5
Seguimiento adicional 1c	30,4	0,696 (0,588, 0,823; p < 0,0001b)	27,1	565	89,6	72,2

Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; HR = cociente de riesgos, IA2 = análisis intermedio; IDFS = supervivencia sin enfermedad invasiva; ITT = intención de tratar; PO = resultado principal.

^a Los resultados del análisis intermedio son definitivos.

^b Valor p nominal.

^c En el seguimiento adicional 1, el 90 % de los pacientes completaron o interrumpieron el tratamiento de 2 años con abemaciclib.

DRFS: Se mantuvo una reducción significativa del riesgo de desarrollar metástasis distantes después de un seguimiento adicional, como se ilustra en la Tabla 1.^1,9,11,13,14

Tabla 2. Resultados de DRFS en IA2, PO y AFU1 en la población ITT^1,9,11,13,14

Análisis	Reducción del riesgo DRFS, %	HR (IC del 95 %; valor p)	Número de acontecimientos
Análisis intermedio	28,3	0,717 (0,559, 0,920; p = 0,0085a)	258
Resultado principal	31,3	0,687 (0,551, 0,858; p = 0,0009a)	324
Seguimiento adicional 1	31,3	0,687 (0,571, 0,826; p < 0,0001a)	469

Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; DRFS = supervivencia libre de recaídas distantes; CR = cociente de riesgos, IA2 = intención de tratar; PO = resultado principal.

^a Valor p nominal.

Resumen de seguridad de monarchE

En el análisis de AFU1, los datos de seguridad son maduros ya que el 90 % de los pacientes están fuera del tratamiento del estudio.^11,13

La seguridad se ajustaba al perfil conocido de abemaciclib.^1,9,11,13,15

El patrón de acontecimientos adversos (AA) fue similar en cada análisis de datos. Se observaron aumentos incrementales en la incidencia de AA comunes en el análisis de PO y el análisis de AFU1. Los 3 principales AA (de cualquier grado) con abemaciclib + HT fueron diarrea, neutropenia y fatiga, como se observa en la Tabla 3.^1,11,13,15

Tabla 3. Tres acontecimientos adversos más comunes (de cualquier grado) con tratamiento con abemaciclib y hormonoterapia en monarchE^1,11,15

Análisis	Diarrea, %	Neutropenia, %	Fatiga, %
Análisis intermedio	82,2	44,6	38,4
Resultado principal	82,6	45,2	39,2
Seguimiento adicional 1	83,5	45,8	40,6

En el análisis de PO, se notificó la interrupción del tratamiento con abemaciclib debido a un AA en el 17,2 % de los pacientes del grupo de abemaciclib, mientras que el 6,2 % de los pacientes del grupo de abemaciclib (incluido en el 17,2 %) interrumpió tanto abemaciclib como la hormonoterapia.^9,15

Muchas de las interrupciones debidas a AA se produjeron en los primeros meses de tratamiento (análisis de PO).^9,15

La mayoría de los pacientes que requirieron una suspensión o reducción de la dosis pudieron continuar con el tratamiento del estudio (análisis de PO).^9,15

Hay una descripción completa de los resultados de seguridad y eficacia del estudio monarchE disponible en una carta médica independiente bajo petición.

El análisis de Ki-67 en monarchE en el análisis de PO se resume en la Figura 3.

Figura 3. Vídeo de Ki-67 de monarchE

A continuación, se proporciona información detallada sobre los análisis de Ki-67 en monarchE.

Métodos y resultados de análisis secundario de Ki-67

Los criterios de inclusión y las cohortes de pacientes se describen anteriormente.

Se permitieron la radioterapia y quimioterapia neoadyuvantes o adyuvantes, pero no fueron obligatorias. Aproximadamente el 95 % de los pacientes incluidos en el ensayo clínico recibieron quimioterapia y aproximadamente el 95 % de los pacientes recibieron radioterapia.¹

En el estudio monarchE, los pacientes del grupo de abemaciclib recibieron abemaciclib durante un máximo de 2 años, hasta el cumplimiento de los criterios de interrupción o la muerte. Después del tratamiento del estudio, los pacientes continuarán con HT de 5 a 10 años, si se considera clínicamente apropiado. El objetivo principal del estudio fue evaluar la IDFS según los criterios del sistema STEEP.^1,14

Los criterios del sistema STEEP se midieron desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de:

• recurrencia local o regional de cáncer de mama invasivo (ipsilateral);

• recurrencia distante de cáncer de mama;

• cáncer de mama invasivo contralateral;

• segundo cáncer primario invasivo pero no de mama; o

• muerte imputable a cualquier causa.¹

Plan de análisis estadístico para los subgrupos de Ki-67

Cohorte 1:

Como análisis secundario, la significancia estadística se evaluó mediante una estrategia de control de acceso con la siguiente secuencia de prueba

• IDFS en la población ITT con Ki-67 alto (N = 2498), con un límite de valor p bilateral de 0,0424, e

• IDFS en la población de la cohorte 1 con Ki-67 alto (N = 2003), con un límite de valor p bilateral de 0,0426.⁵

Los análisis exploratorios incluyeron la IDFS en la cohorte 1 con Ki-67 bajo (N = 1914) y la IDFS en la cohorte 2 (N = 517).⁵

Cohorte 2:

Los datos de IDFS de la cohorte 2 son inmaduros y no se notifican por separado en este momento.⁵

Características iniciales de los pacientes en los análisis de Ki-67

En el estudio monarchE se incluyó a 5637 pacientes. De la población general, se dispuso de muestras de tejido mamario sin tratar de 4425 pacientes para la prueba de Ki-67. Las poblaciones del análisis de Ki-67 son las siguientes:

• 2498 pacientes de la población ITT con Ki-67 > 20 %, denominada población ITT con Ki-67 alto;

• 2003 pacientes de la cohorte 1 con Ki-67 > 20 %, denominada cohorte 1 con Ki-67 alto; y

• 1914 pacientes de la cohorte 1 con Ki-67 <20 %, denominada cohorte 1 con Ki-67 bajo.^5,16

Faltaban resultados de Ki-67 en el 21,5 % (n = 1212) de todos los pacientes aleatorizados.⁵

Las características en la situación inicial para los grupos ITT, ITT con Ki-67 alto, cohorte 1 con Ki-67 alto y cohorte 1 con Ki-67 bajo se resumen en Tabla 4.⁵

Tabla 4. Características en la situación inicial de las poblaciones de Ki-67 en monarchE¹¹

Características iniciales, n (%)		ITT (N = 5637)	ITT Ki-67 alto (N = 2498)	Cohorte 1 con Ki-67 alto (N = 2003)	Cohorte 1 con Ki-67 bajo (N = 1914)
Ganglios positivos	1-3	2260 (40,1)	1340 (53,6)	859 (42,9)	502 (26,2)
	>4	3362 (59,6)	1154 (46,2)	1141 (57,0)	1407 (73,5)
	0/Sin datos	15 (0,3)	4 (0,2)	3 (0,1)	5 (0,3)
Grado histológico	Grado 1	425 (7,5)	113 (4,5)	65 (3,2)	202 (10,6)
	Grado 2	2772 (49,2)	1077 (43,1)	695 (34,7)	1109 (57,9)
	Grado 3	2150 (38,1)	1195 (47,8)	1162 (58,0)	491 (25,7)
	Falta/no se puede evaluar	290 (5,1)	113 (4,5)	81 (4,0)	112 (5,8)
Tamaño del tumor patológico	<2 cm	1548 (27,5)	755 (30,2)	548 (27,4)	471 (24,6)
	2-5 cm	2791 (49,5)	1327 (53,1)	1059 (52,9)	895 (46,8)
	>5 cm	1217 (21,6)	384 (15,4)	373 (18,6)	527 (27,3)

Abreviaturas: ITT = intención de tratar.

La distribución de pacientes en la cohorte 1 que tienen tumores con Ki-67 alto o bajo con características clinicopatológicas cualesquiera en monarchE se describe en la Figura 4.⁵

Figura 4. Distribución de Ki-67 dentro de cada característica clinicopatológica para los pacientes de la cohorte 1⁵

Abreviatura: C1 = cohorte 1.

Resultados

Resultados de eficacia de IDFS en función de los niveles de Ki-67 en el análisis de PO

En la población ITT con Ki-67 alto, se observó un beneficio estadísticamente significativo del tratamiento con abemaciclib + HT que dio lugar a una reducción del 30,9 % del riesgo de desarrollar un acontecimiento de IDFS (HR = 0,691; IC del 95 %: 0,519-0,920) y a una diferencia absoluta del 4,5 % en la tasa de IDFS a 2 años entre grupos, como se muestra en la Tabla 5.^5,16

Los resultados adicionales de eficacia para IDFS en el PO, que se resumen en la Tabla 5, incluyen:

• análisis cerrado previamente especificado de la población ITT con Ki-67 alto;

• análisis cerrado previamente especificado de la cohorte 1 con Ki-67 alto; y

• análisis exploratorio previamente especificado de la cohorte 1 con Ki-67 bajo.^5,16

Tabla 5. Resultados de eficacia en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO^5,16

Población	Grupo de tratamiento	Pacientes, N	Acontecimientos, n	Tasas de IDFS a 2 años (%, IC del 95 %)	Diferencia de IDFS absoluta, %	HR (IC del 95 %; valor p)
ITT Ki-67 alto	Abemaciclib + HT HT sola	1262 1236	82 115	91,6 (89,4, 93,4) 87,1 (84,3, 89,5)	4,5	0,691 (0,519, 0,920; 0,0111)
Cohorte 1 con Ki-67 alto	Abemaciclib + HT HT sola	1017 986	71 106	91,3 (88,9, 93,2) 86,1 (83,1, 88,7)	5,2	0,643 (0,475, 0,872; 0,0042)
Cohorte 1 con Ki-67 bajo	Abemaciclib + HT HT sola	946 968	43 63	94,7 (92,8, 96,1) 92,0 (89,7, 93,9)	2,7	0,685 (0,462; 1,017; 0,0591)

Abreviaturas: HT = hormonoterapia; IDFS = supervivencia sin enfermedad invasiva; HR = cociente de riesgos; ITT = intención de tratar; PO = resultado principal.

En el análisis de PO, se encontró que Ki-67 era un marcador de pronóstico cuando se combina con características de alto riesgo y se refleja en la tasa de IDFS al cabo de 2 años, como se ve en la Tabla 5, para el grupo de HT sola de la cohorte 1 con Ki-67 alto (86,1 %) y la cohorte 1 con Ki-67 bajo (92,0 %).⁵

Se observó un beneficio de IDFS en los pacientes de la cohorte 1 independientemente de los niveles de Ki-67 en el análisis de PO; se ilustra en la Figura 5 y Tabla 5. Por lo tanto, el biomarcador Ki-67 no es predictivo de la respuesta al tratamiento.⁵

Figura 5. Poblaciones de la cohorte 1 en monarchE en el análisis de PO⁵

Abreviatura: HT = hormonoterapia; PO = resultado principal.

Según el plan de análisis estadístico cerrado en el PO, el beneficio en IDFS en la cohorte 1 con Ki-67 alta (la población aprobada por la FDA) fue estadísticamente significativo y correspondió a una reducción del 35,7 % en el riesgo de un acontecimiento de IDFS (HR = 0,643; IC del 95 %: 0,475-0,872) y a una diferencia absoluta del 5,2 % en la tasa de IDFS a 2 años entre grupos.⁵

En la cohorte 1 con Ki-67 bajo, el beneficio de IDFS correspondió a una reducción del 31,5 % del riesgo de acontecimiento de IDFS (HR = 0,685; IC del 95 %: 0,462-1,017) y a una diferencia absoluta del 2,7 % entre grupos.⁵

Para el criterio secundario de valoración de DRFS, el tratamiento con abemaciclib + HT dio como resultado un beneficio uniforme del tratamiento en DRFS, tanto en la población ITT con Ki-67 alto como en la cohorte 1 con Ki-67 alto, como se ve en la Tabla 6.¹⁶

Tabla 6. DRFS en las poblaciones de Ki-67 de monarchE en el análisis de PO¹⁶

Criterio de valoración		ITT Ki-67 alto	Cohorte 1 con Ki-67 alto
Abemaciclib + HT (N = 1262)		HT sola (N = 1236)	Abemaciclib + HT (N = 1017)	HT sola (N = 986)
DRFS		Acontecimientos, n	65	102	56	96
	DRFS, %	93,6	88,5	93,3	87,3
	HR (IC del 95 %); valor P)	0,609 (0,445-0,833, ap = 0,0018)	0,554 (0,397-0,773; ap = 0,0004)

Abreviaturas: DRFS = supervivencia sin recidiva distante; HT = hormonoterapia; ITT = intención de tratar; PO = resultado principal.

^a Valor p nominal.

Resultados de eficacia del análisis del seguimiento adicional 1

En el análisis de AFU1, el beneficio de IDFS del tratamiento con abemaciclib + HT se mantuvo en la población ITT con Ki-67 alto, como se muestra en la Figura 6.^11,13

Figura 6. IDFS en la población ITT con Ki-67 alto en el análisis de AFU1^11,13