Ki-67 es una proteína nuclear que aumenta a medida que las células se preparan para dividirse (proliferación celular). La inmunohistoquímica (IHC) de un anticuerpo Ki-67 puede medir el porcentaje de células tumorales presente en secciones de tejido tumoral que son positivas para Ki-67. A mayor número de células positivas de Ki-67, más células experimentan división celular, lo que es un indicador de la probabilidad de que el cáncer sea agresivo y reaparezca en un plazo breve.3,4

El ensayo clínico monarchE es el primer ensayo clínico prospectivo, amplio y aleatorizado en cáncer de mama adyuvante que evalúa Ki-67 ≥20 % como biomarcador. Las muestras se evaluaron de forma centralizada utilizando un anticuerpo Ki-67 de proteína de unión inhibida por metilación 1 (MIB-1) y un nuevo ensayo IHC de Ki-67 específico, preciso y sólido.5-7

Aunque no existe un consenso internacional respecto al valor de corte entre Ki-67 alto y bajo, se seleccionó el umbral ≥20 % basándose en datos históricos y en las pautas de St. Gallen.5,8

Otros criterios de valoración del estudio monarchE fueron la evaluación de la eficacia en pacientes cuyos tumores presentan expresión de Ki-67 alta (>20 %) o baja (<20 %).5

La población de monarchE (N = 5637) constaba de dos cohortes. Como puede verse en la La población ITT de monarchE constaba de dos cohortes , la cohorte 1 fue la mayor, con el 91 % (n = 5120) de la población con intención de tratar (ITT), e incluyó a pacientes con tumores que presentaban características clinicopatológicas de alto riesgo. La cohorte 2 (n = 517), que comprendía el 9 % de la población ITT, incluyó a pacientes con tumores con Ki-67 alto (Ki-67 ≥ 20 %) y características clinicopatológicas de menor riesgo.5,9

Tratamiento: comparar abemaciclib en combinación con HT y HT sola durante los 2 años de duración del tratamiento del estudio en pacientes con cáncer de mama HR+, HER2- con alto riesgo de recurrencia temprana.9

Objetivo principal: supervivencia sin enfermedad invasiva (IDFS) en el grupo de abemaciclib + HT frente a HT sola, utilizando definiciones estandarizadas para los criterios de valoración de la eficacia en los criterios de los ensayos de cáncer de mama adyuvante (STEEP).9

Objetivos secundarios: IDFS en tumores con Ki-67 alto (>20 %), supervivencia sin recidiva distante (DRFS), supervivencia global (OS), seguridad, resultados notificados por el paciente y farmacocinética.9

El calendario del ensayo monarchE se puede consultar en Cronograma del análisis de datos de monarchE. El ensayo comenzó a incluir a pacientes en la cohorte 1 en julio de 2017.2 Para incluir el biomarcador Ki-67, Agilent Technologies desarrolló una nueva prueba de IHC de Ki-67 mediante el anticuerpo MIB-1 Ki-67.11 Una vez que esta prueba estuvo disponible, la inclusión en la cohorte 2 comenzó un año después.11 Se utilizó una prueba de Ki-67 centralizada en toda la población ITT cuando se dispuso de muestras no tratadas.5 La inclusión en el ensayo finalizó en agosto de 2019.2 Como la población de la cohorte 2 no está madura, no se informa de datos de esta cohorte.11

En junio de 2020, se anunció que monarchE había alcanzado su criterio principal de valoración en el análisis intermedio previsto (IA2) después de 323 acontecimientos de IDFS, lo que demuestra una IDFS superior después de añadir abemaciclib a la HT en comparación con la HT sola en pacientes con CMT de alto riesgo HR+, HER2-, con ganglios positivos.12 Estos datos se presentaron en la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2020.14

En el análisis de resultado principal (PO), se informó del criterio principal de valoración de IDFS, así como de análisis secundarios, incluidos DRFS e IDFS estratificados por Ki-67 en el límite del 20 %, en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) en 2020. Los resultados de este análisis de PO demostraron mejores resultados (es decir, IDFS y DRFS en las subpoblaciones ITT y la cohorte 1 Ki-67) para pacientes que recibieron abemaciclib + HT frente a HT sola. 5,9

En respuesta a los reguladores, se realizó un análisis adicional de los datos de monarchE para evaluar la eficacia y la seguridad con un seguimiento más prolongado. En este análisis del seguimiento adicional 1 (AFU1) con una mediana de seguimiento de 27,1 meses, donde el 90 % de los pacientes no recibían el tratamiento del estudio, se mantuvieron los beneficios del tratamiento en IDFS y DRFS.11,13

Criterio principal de valoración: El criterio principal de valoración fue el beneficio superior en IDFS en el grupo de tratamiento de abemaciclib + HT frente al grupo de HT. El ensayo cumplió este criterio de valoración en el análisis intermedio y el beneficio de IDFS del tratamiento con abemaciclib + HT se mantuvo con un seguimiento adicional, como se ilustra en la Resultados de DRFS en IA2, PO y AFU1 en la población ITT.1,9,11,13,14

DRFS: Se mantuvo una reducción significativa del riesgo de desarrollar metástasis distantes después de un seguimiento adicional, como se ilustra en la Resultados de IDFS en IA2, PO y AFU1 en la población ITT.1,9,11,13,14

En el análisis de AFU1, los datos de seguridad son maduros ya que el 90 % de los pacientes están fuera del tratamiento del estudio.11,13

La seguridad se ajustaba al perfil conocido de abemaciclib.1,9,11,13,15

El patrón de acontecimientos adversos (AA) fue similar en cada análisis de datos. Se observaron aumentos incrementales en la incidencia de AA comunes en el análisis de PO y el análisis de AFU1. Los 3 principales AA (de cualquier grado) con abemaciclib + HT fueron diarrea, neutropenia y fatiga, como se observa en la Tres acontecimientos adversos más comunes (de cualquier grado) con tratamiento con abemaciclib y hormonoterapia en monarchE.1,11,13,15

En el análisis de PO, se notificó la interrupción del tratamiento con abemaciclib debido a un AA en el 17,2 % de los pacientes del grupo de abemaciclib, mientras que el 6,2 % de los pacientes del grupo de abemaciclib (incluido en el 17,2 %) interrumpió tanto abemaciclib como la hormonoterapia.9,15

Muchas de las interrupciones debidas a AA se produjeron en los primeros meses de tratamiento (análisis de PO).9,15

La mayoría de los pacientes que requirieron una suspensión o reducción de la dosis pudieron continuar con el tratamiento del estudio (análisis de PO).9,15

Hay una descripción completa de los resultados de seguridad y eficacia del estudio monarchE disponible en una carta médica independiente bajo petición.

El análisis de Ki-67 en monarchE en el análisis de PO se resume en la Vídeo de Ki-67 de monarchE.

A continuación, se proporciona información detallada sobre los análisis de Ki-67 en monarchE.

Los criterios de inclusión y las cohortes de pacientes se describen anteriormente.

Se permitieron la radioterapia y quimioterapia neoadyuvantes o adyuvantes, pero no fueron obligatorias. Aproximadamente el 95 % de los pacientes incluidos en el ensayo clínico recibieron quimioterapia y aproximadamente el 95 % de los pacientes recibieron radioterapia.1

En el estudio monarchE, los pacientes del grupo de abemaciclib recibieron abemaciclib durante un máximo de 2 años, hasta el cumplimiento de los criterios de interrupción o la muerte. Después del tratamiento del estudio, los pacientes continuarán con HT de 5 a 10 años, si se considera clínicamente apropiado. El objetivo principal del estudio fue evaluar la IDFS según los criterios del sistema STEEP.1,14

Los criterios del sistema STEEP se midieron desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de:

• recurrencia local o regional de cáncer de mama invasivo (ipsilateral);
• recurrencia distante de cáncer de mama;
  
• cáncer de mama invasivo contralateral;
• segundo cáncer primario invasivo pero no de mama; o
• muerte imputable a cualquier causa.1

En el análisis de AFU1, el beneficio de IDFS del tratamiento con abemaciclib + HT se mantuvo en la población ITT con Ki-67 alto, como se muestra en la IDFS en la población ITT con Ki-67 alto en el análisis de AFU1.11,13