Retsevmo ® ▼ (selpercatinib)

Pendiente de precio y financiación

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cuál es el mecanismo de resistencia a Retsevmo® (selpercatinib) en ciertos pacientes sometidos a muchos tratamientos previos?

Se identificaron mutaciones G810 en el frente de disolvente reorganizado durante la transfección-RET, que dan pérdida de actividad, en pacientes con tratamientos previos que sufrieron una evolución de la enfermedad después de la respuesta a selpercatinib.

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LIBRETTO-001 Análisis de plasma de pacientes que registraron una evolución

Se realizaron análisis de plasma a los pacientes cuya enfermedad había evolucionado después de la respuesta a selpercatinib.1

Se han identificado mutaciones G810 en el frente de disolvente RET en 2 de 3 pacientes con cáncer medular de tiroides (CMT) y en uno de 6 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en comparación con sus muestras detectables de ADNtc tomadas al inicio.1

Estudio preclínico

Se identificaron mutaciones G810R RET en un xenoinjerto derivado de un paciente positivo en fusión de dominio en espiral con 6 (CCDC6)-RET con resistencia adquirida al modelo de selpercatinib.1

La predicción del modelo de que la unión RET podría verse afectada por mutaciones G810 se confirmó mediante experimentos in vitro que demostraron una pérdida de actividad del inhibidor multiquinasa (MKI) anti-RET y de inhibidores selectivos de la tirosina quinasa (TKI) RET.1

Limitaciones del estudio

Los autores hicieron notar que el número real percibido de las mutaciones del frente de disolvente RET no estaba representada debido a la pequeña cantidad de pacientes con resistencia adquirida estudiada, y que el análisis de otras muestras de biopsias, probablemente, descubrirá mecanismos adicionales de resistencia frente a los TKI RET selectivos.1

Informes de casos

Los pacientes descritos en los siguientes informes de casos comenzaron a recibir selpercatinib después de la evolución de la enfermedad mientras recibían tratamientos que incluyeron

  • carboplatino/pemetrexed/pembrolizumab y tratamiento posterior con lenvatinib (Paciente 1);1
  • quimioterapia, tres MKI y otro TKI selectivo RET en investigación (Paciente 2);1
  • sorafenib, vandetanib, cabozantinib, sitravatinib, agerafenib y vandetanib más everolimus (Paciente 3)2, y
  • mantenimiento con carboplatino/pemetrexed/bevacizumab, pemetrexed/bevacizumab (Paciente 4).2

Paciente 1

Varón de 61 años con CPNM positivo en fusión de  RET con miembro de la familia de la quinesina 5B (KIF5B) mostró una rápida mejoría que incluyó una progresión de la enfermedad (PE) confirmada después de iniciar el uso compasivo de selpercatinib.1

Tres meses después de comenzar el tratamiento, la prueba de ADNtc identificó una mutación del frente de disolvente G810S RET con una respuesta radiográfica en curso. Tras 4 meses, se observaron otras mutaciones del frente de disolvente  RET (G810R/G810C/G810V). La repetición de las imágenes después de 6 meses de tratamiento informó de PE. A pesar de un aumento de la dosis de selpercatinib a 240 dos veces al día, la enfermedad progresó aún más y murió de cáncer. La biopsia postmortem confirmó la presencia de estas mutaciones en varias ubicaciones de la enfermedad.1

Paciente 2

Un paciente con CPNM positivo en fusión de CCDC6-RET desarrolló una progresión de la enfermedad en la cavidad pleural después de una respuesta tumoral sistémica e intracraneal inicial a selpercatinib. Se identificó una mutación G810S RET adquirida en células pleurales malignas, que no se encontraba en el líquido pleural extraído inmediatamente antes del tratamiento con selpercatinib.1

Paciente 3

Un varón de 49 años con CMT esporádico con una mutación sin sentido RET de M a T en la posición 918 (M918T) y una mutación adquirida RET V804M gatekeeper, comenzó con el protocolo de un solo paciente de selpercatinib con un aumento rápido de la dosis a 160 mg dos veces al día. Mejoró y tuvo una respuesta parcial (RP) confirmada durante 24 meses. A los 25 meses de tratamiento, permanecía clínicamente estable. Alrededor de los 30 meses de tratamiento, experimentó un rápido declive clínico y desarrolló hiperbilirrubinemia y transaminitis. Los análisis de ADN libre de células plasmáticas (ADNcp) identificaron mutaciones resistentes RETY806C/N y RETG810C/S .2

Paciente 4

Un hombre de 66 años sin antecedentes de tabaquismo y con un diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con factor 1 de transcripción de tiroides metastásico en estadio IV participó en el ensayo clínico de selpercatinib LIBRETTO-001. Mejoró durante unas pocas semanas tas recibir selpercatinib y mostró RP confirmada con un estado funcional mejorado (EF), mejoría de los síntomas y una reducción de sus tumores del 64 %. Después de 18 ciclos de tratamiento, el paciente experimentó una disminución del estado funcional y nuevas metástasis hepáticas bilobulares. El análisis de plasma ADNcp identificó una mutación resistente CDC6-RETG810C quinasa y células BaF3/CCDC6-RETG810C resistentes a la apoptosis iniciada por selpercatinib.2

Estructura cristalina del complejo RET-Selpercatinib

Los análisis mostraron que selpercatinib se une de manera diferente a otros TKI

  • acoplando un extremo en la hendidura frontal del gen RET sin romper el acceso;
  • envolviendo el espacio exterior que está formado por la cadena lateral de K758 de la pared del acceso; y
  • enterrando el otro extremo de la molécula en el bolsillo BP-II de la hendidura posterior.2

El resultado de este método es una unión de alta afinidad que no altera las mutaciones gatekeeper.2

Estudio LIBRETTO-001

La eficacia de selpercatinib se evaluó en un ensayo clínico de fase 1/2, multicéntrico, abierto, de un solo grupo en pacientes con CPNM avanzado con fusión RET positivo, CMT con mutación RET, cáncer de tiroides con fusión RET positivo y FUSIÓN-RET positivo. tumores positivos que no sean de pulmón o tiroides: estudio LIBRETTO-001 (NCT03157128).3-7

Referencias

1Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, et al. RET solvent front mutations mediate acquired resistance to selective RET inhibition in RET-driven malignancies. J Thorac Onc. 2020;15(4):541-549. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.006

2Subbiah V, Shen T, Terzyan SS, et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations. Ann Oncol. 2021;32(2): 261-268. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.599

3Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

4Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

5Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion–positive non–small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2022. Published online September 19, 2022. https//doi.org/10.1200/jco.22.00393

6Phase 1/2 study of LOXO-292 in patients with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated August 8, 2022. Accessed September 28, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

7Retsevmo [resumen de las características del producto)]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

NOTA ADICIONAL

Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Fecha última revisión: 21 de septiembre de 2022


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