Se identificaron mutaciones G810R RET en un xenoinjerto derivado de un paciente positivo en fusión de dominio en espiral con 6 (CCDC6)-RET con resistencia adquirida al modelo de selpercatinib.1

La predicción del modelo de que la unión RET podría verse afectada por mutaciones G810 se confirmó mediante experimentos in vitro que demostraron una pérdida de actividad del inhibidor multiquinasa (MKI) anti-RET y de inhibidores selectivos de la tirosina quinasa (TKI) RET.1

Los autores hicieron notar que el número real percibido de las mutaciones del frente de disolvente RET no estaba representada debido a la pequeña cantidad de pacientes con resistencia adquirida estudiada, y que el análisis de otras muestras de biopsias, probablemente, descubrirá mecanismos adicionales de resistencia frente a los TKI RET selectivos.1

Varón de 61 años con CPNM positivo en fusión de  RET con miembro de la familia de la quinesina 5B (KIF5B) mostró una rápida mejoría que incluyó una progresión de la enfermedad (PE) confirmada después de iniciar el uso compasivo de selpercatinib.1

Tres meses después de comenzar el tratamiento, la prueba de ADNtc identificó una mutación del frente de disolvente G810S RET con una respuesta radiográfica en curso. Tras 4 meses, se observaron otras mutaciones del frente de disolvente  RET (G810R/G810C/G810V). La repetición de las imágenes después de 6 meses de tratamiento informó de PE. A pesar de un aumento de la dosis de selpercatinib a 240 dos veces al día, la enfermedad progresó aún más y murió de cáncer. La biopsia postmortem confirmó la presencia de estas mutaciones en varias ubicaciones de la enfermedad.1

Un paciente con CPNM positivo en fusión de CCDC6-RET desarrolló una progresión de la enfermedad en la cavidad pleural después de una respuesta tumoral sistémica e intracraneal inicial a selpercatinib. Se identificó una mutación G810S RET adquirida en células pleurales malignas, que no se encontraba en el líquido pleural extraído inmediatamente antes del tratamiento con selpercatinib.1

Un varón de 49 años con CMT esporádico con una mutación sin sentido RET de M a T en la posición 918 (M918T) y una mutación adquirida RET V804M gatekeeper, comenzó con el protocolo de un solo paciente de selpercatinib con un aumento rápido de la dosis a 160 mg dos veces al día. Mejoró y tuvo una respuesta parcial (RP) confirmada durante 24 meses. A los 25 meses de tratamiento, permanecía clínicamente estable. Alrededor de los 30 meses de tratamiento, experimentó un rápido declive clínico y desarrolló hiperbilirrubinemia y transaminitis. Los análisis de ADN libre de células plasmáticas (ADNcp) identificaron mutaciones resistentes RET^Y806C/N y RET^G810C/S .2

Un hombre de 66 años sin antecedentes de tabaquismo y con un diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con factor 1 de transcripción de tiroides metastásico en estadio IV participó en el ensayo clínico de selpercatinib LIBRETTO-001. Mejoró durante unas pocas semanas tas recibir selpercatinib y mostró RP confirmada con un estado funcional mejorado (EF), mejoría de los síntomas y una reducción de sus tumores del 64 %. Después de 18 ciclos de tratamiento, el paciente experimentó una disminución del estado funcional y nuevas metástasis hepáticas bilobulares. El análisis de plasma ADNcp identificó una mutación resistente CDC6-RET^G810C quinasa y células BaF3/CCDC6-RET^G810C resistentes a la apoptosis iniciada por selpercatinib.2