Verzenios ® (Abemaciclib)

La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.

¿Cómo trato la EPI/neumonitis con Verzenios® (abemaciclib) en el cáncer de mama temprano?

La toxicidad de grado 2 persistente/recurrente se controló con suspender de la dosis hasta que la toxicidad recuperó el valor inicial o disminuyó a un valor de grado 1, mientras que la toxicidad de grado 3 o 4 precisó la suspensión indefinida de la dosis.

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Monitorización de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis y modificación de la dosis

El control de la enfermedad y la modificación de la dosis se resumen en la Recomendaciones de manejo para la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis.

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib. Se debe monitorizar en los pacientes síntomas que indiquen EPI/neumonitis y administrarles un tratamiento médico apropiado.1

Los síntomas pueden incluir hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los exámenes radiológicos. Las posibles causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo de tales síntomas deben descartarse mediante las exploraciones complementarias adecuadas.

En base al grado de EPI/neumonitis, se puede requerir un ajuste de dosis de abemaciclib. Suspender permanentemente el tratamiento con abemaciclib en los pacientes con EPI/neumonitis de grado 3 o 4.1

Recomendaciones de manejo para la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis1

Toxicidada

Recomendaciones de manejo

Grado 1 o 2 

No se requiere un ajuste de dosis.

Toxicidad Grado 2 persistente o recurrente que no remite al nivel inicial con el máximo tratamiento de soporte o a Grado 1 en 7 días

Suspender la dosis hasta que la toxicidad remita al nivel inicial o a Grado 1. Reanudar con la dosis inmediatamente inferior.

Grado 3 o 4

Discontinuar abemaciclib.

aNCI CTCAE

Incidencia de EPI en el estudio monarchE

Los datos y la información que se presentan en este documento proceden del análisis del criterio principal de valoración (PO) (mediana de seguimiento de 19,1 meses en ambos grupos).2 En un corte de datos posterior, con una mediana de tiempo de seguimiento de 27 meses (análisis del seguimiento adicional 1 [AFU1]), se observaron aumentos mínimos en la incidencia de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento notificados con mayor frecuencia, incluida la EPI, en el grupo de abemaciclib + HT.3

La incidencia de pacientes que notificaron EPI en el grupo de abemaciclib + HT fue del 3,2 %, frente al 1,3 % de los pacientes en el grupo de HT sola.4

En los pacientes tratados con abemaciclib, la mitad de los acontecimientos de EPI fueron asintomáticos (grado 1); el 0,4 % de los pacientes experimentaron acontecimientos de grado ≥3 y hubo 1 acontecimiento de muerte.4

La mayoría de los pacientes tratados con abemaciclib (98 %) que experimentaron un acontecimiento de EPI no experimentaron un segundo acontecimiento recurrente de este tipo.4

En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los pacientes (95 %) habían recibido radioterapia adyuvante previa, un factor de riesgo conocido de la EPI.4

En el grupo de abemaciclib, la incidencia de acontecimientos de EPI/neumonitis de cualquier grado fue mayor en pacientes de Asia (5,4 %), en comparación con la población general (3,2 %). Sin embargo, la incidencia global de acontecimientos de grado 3 o acontecimientos adversos graves (AAG) fue <1 % y similar en todas las regiones.4

Los acontecimientos sintomáticos (grado ≥2) se produjeron en su mayoría durante el primer año de tratamiento (80 %) y se trataron con esteroides o antibióticos. Las modificaciones de la dosis debidas a EPI fueron poco frecuentes; abemaciclib se suspendió debido a EPI en 19 (0,7 %) pacientes.4 

Los acontecimientos de EPI se resumen en la Acontecimientos de EPI en monarchE en el análisis de AFU1.

Acontecimientos de EPI en monarchE en el análisis de AFU14

 

Abemaciclib + HT
(N = 2791)

HT sola
(N = 2800)

Término del acontecimiento, n (%)

Todos los grados

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Todos los grados

Grado 1

Grado 2

Grado 3

EPIa

89 (3,2)

44 (1,6)

34 (1,2)

11 (0,4)b

37 (1,3)

26 (0,9)

10 (0,4)

1 (0,0)b

Neumonitis

49 (1,8)

21 (0,8)

21 (0,8)

7 (0,3)

10 (0,4)

7 (0,3)

3 (0,1)

0 (0,0)

Neumonitis por radiación

25 (0,9)

13 (0,5)

10 (0,4)

2 (0,1)

15 (0,5)

9 (0,3)

5 (0,2)

1 (0,0)

Acontecimientos de EPI graves

14 (0,5)

NA

NA

NA

1 (<0,1)

NA

NA

NA

Tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de EPI (días); mediana (intervalo)

211,0 (23,0-736,0)

176 (29,0-655,0)

Acontecimientos que dieron lugar a reducción de dosis

5 (5,6)

NA

Acontecimientos que dieron lugar a suspensión de dosis

13 (14,6)

NA

Tratamiento con antibióticos o corticosteroides

47 (52,8)

12 (32,4)

Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; HT = hormonoterapia; EPI = enfermedad pulmonar intersticial; NA = no aplicable.

aA los pacientes con EPI grave preexistente no se les permitió participar en el estudio monarchE. La EPI se analizó como un término compuesto e incluyó: grupo de abemaciclib (cualquier grado): enfermedad pulmonar intersticial (n = 6), opacidad pulmonar (n = 3), neumonitis (n = 49), fibrosis pulmonar (n = 4), fibrosis pulmonar por radiación (n = 2), neumonitis por radiación (n = 25), sarcoidosis (n = 0), neumonía organizativa (n = 2), granuloma pulmonar (n = 0); y grupo de HT sola (cualquier grado): neumonitis (n = 10), neumonitis por radiación (n = 15), enfermedad pulmonar intersticial (n = 1), fibrosis pulmonar (n = 3), opacidad pulmonar (n = 2), fibrosis pulmonar por radiación (n = 2), neumonía organizada (n = 3), granuloma pulmonar (n = 1) y sarcoidosis (n = 1).

bSe produjo una muerte por EPI (neumonitis) en el grupo de abemaciclib y ninguna en el grupo de HT sola.

La EPI se manejó según determinaba la práctica clínica habitual. La mayoría de los pacientes que experimentaron EPI pudieron continuar el tratamiento con abemaciclib sin más recurrencias.4

EPI en la población de seguridad frente a la población asiática de monarchE en el análisis de PO

La población del subgrupo asiático de monarchE incluía pacientes de China continental, Hong Kong, Japón, Corea, Singapur y Taiwán.5

Si bien la incidencia de EPI fue mayor en la población asiática, la mayoría de los acontecimientos de EPI en esta población fueron asintomáticos/grado 1 (4,9 %), como se resume en la Acontecimientos de EPI en la población de seguridad frente a la población asiática de monarchE en el análisis de PO . Además, la incidencia de AA clínicamente significativos (grado 2), AAG y suspensión del tratamiento fue similar en ambas poblaciones.5

En la población de seguridad, algunas de las características de los pacientes que experimentaron acontecimientos de EPI fueron:

  • Radioterapia adyuvante previa (todos los pacientes).
  • Tiempo transcurrido hasta el inicio del acontecimiento entre 45 y 394 días.
  • Tratamiento con esteroides en el caso del 86 % de los pacientes.
  • Suspensión de abemaciclib en todos los pacientes tratados con abemaciclib.5

Además, en la población de seguridad, los pacientes que experimentaron acontecimientos de EPI graves fueron: 9 pacientes caucásicos, 4 pacientes asiáticos (1 indio) y 1 paciente clasificado como de otra raza. El acontecimiento de muerte registrado en el grupo de abemaciclib se produjo en un paciente asiático.5

Acontecimientos de EPI en la población de seguridad frente a la población asiática de monarchE en el análisis de PO 5

 

Población de seguridad

Población asiática

 

Abemaciclib + HT

(N = 2791)

HT

(N = 2800)

Abemaciclib + HT

(N = 572)

HT

(N = 572)

 

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 1

Grado 2 

Grado 3

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Pacientes con 1 AAAT, n (%)

39 (1,4)

32 (1,1)

11 (0,4)a

23 (0,8)

10 (0,4)

1 (0,1)

28 (4,9)

8 (1,4)

2 (0,3)a

12 (2,1)

4 (0,7)

1 (0,2)

   Neumonitis

17 (0,6)

19 (0,7)

7 (0,3)a

7 (0,3)

3 (0,1)

0

15 (2,6)

5 (0,9)

1 (0,2)a

4 (0,7)

2 (0,3)

0

   Neumonitis por radiación

13 (0,5)

10 (0,4)

2 (0,1)

8 (0,3)

5 (0,2)

1 (0,1)

10 (1,7)

3 (0,5)

1 (0,2)

6 (1,0)

2 (0,3)

1 (0,2)

AAG

14 (0,5)b

1 (0,1)

3 (0,5)

0

Pacientes con suspensión indefinida a causa de AA

19 (0,7)

0

5 (0,9)

0

Abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; HT = hormonoterapia; EPI = enfermedad pulmonar intersticial; AAG = acontecimiento adverso grave; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.

aUn acontecimiento de grado 5.

bSe determinó que un paciente tenía neumonía, por lo que no se incluyó en la clasificación de AAG de EPI.

¿Cuál fue la definición de EPI/neumonitis en el marco de monarchE?

A efectos de la notificación de acontecimientos adversos en el marco del estudio monarchE, todos los términos notificados incluidos en la amplia categoría clínica de EPI se agruparon bajo el término compuesto de enfermedad pulmonar intersticial (EPI); los términos individuales notificados con más frecuencia fueron neumonitis y neumonitis por radiación.4

¿Qué es la EPI?

La neumonitis es un término general que se refiere a la inflamación de los pulmones. El nombre EPI (enfermedad pulmonar intersticial) es un término clínico impreciso que hace referencia a un grupo compuesto por más de 200 enfermedades pulmonares crónicas, caracterizadas por una inflamación del tejido pulmonar que, en muchos casos, provoca cicatrización.6,7 En la práctica clínica, los términos EPI y neumonitis a menudo se usan indistintamente.

La EPI puede producirse debido a enfermedades autoinmunes, anomalías genéticas (p. ej., el síndrome de Hermansky-Pudlak) y exposiciones prolongadas a materiales peligrosos (p. ej., exposición a medicamentos como la bleomicina, exposición ocupacional a sustancias como el amianto y exposición al humo del tabaco o a agentes presentes en el medio ambiente que causan una reacción inmunitaria denominada “neumonitis por hipersensibilidad”).

Sin embargo, las causas de la EPI son muy poco conocidas, y las manifestaciones pulmonares se describen como neumonía intersticial idiopática.6

La enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos (EPIF) se produce cuando la exposición a un fármaco causa inflamación y, con el tiempo, fibrosis del intersticio pulmonar. La EPIF se ha relacionado con agentes quimioterapéuticos, antibióticos, fármacos antiarrítmicos y agentes inmunosupresores. Se calcula que los medicamentos oncológicos provocan entre el 23 % y el 51 % de los casos de EPIF.8

En el contexto oncológico, resulta difícil identificar los agentes potencialmente causantes cuando los fármacos se combinan con otros agentes o se administran en asociación con radioterapia; el riesgo de desarrollar EPIF puede incrementarse cuando se combinan varios agentes causantes.8

Mecanismo de acción y etiología de la EPI

No se conocen del todo las causas por las que los pacientes desarrollan EPI/neumonitis cuando reciben medicamentos contra el cáncer. Pueden darse asimismo diversos factores de confusión, sobre todo en el tratamiento contra el cáncer en el que, a menudo, se administran varios fármacos al mismo tiempo. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de abemaciclib, un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6, y la etiología de la EPI, no se conoce ninguna explicación mecanicista para la asociación de abemaciclib y EPI.3

El estudio monarchE

monarchE es un ensayo de fase III, aleatorizado y abierto que compara el tratamiento adyuvante con abemaciclib 150 mg dos veces al día más hormonoterapia (HT) frente a HT sola durante dos años en 5637 pacientes con cáncer de mama temprano (CMT), con receptor hormonal positivo (HR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) y ganglios positivos con alto riesgo de recurrencia. Al final del tratamiento del estudio, los pacientes pasaron al seguimiento de HT dirigido por el médico durante un total de 5-10 años, según las indicaciones clínicas.9 El ensayo está activo, pero no se están admitiendo pacientes.10

Referencias

1Verzenios [ficha técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.

2O'Shaughnessy JA, Johnston S, Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. Abstract presented at: 43rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS Virtual); December 8-11, 2020. Accessed December 9, 2020. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9223/presentation/664

3Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.

4Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

5Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 40O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058

6Anthimopoulos M, Christodoulidis S, Ebner L, et al. Lung pattern classification for interstitial lung diseases using a deep convolutional neural network. IEEE Trans Med Imaging. 2016;35(5):1207-1216. http://dx.doi.org/10.1109/tmi.2016.2535865

7Bourke SJ. Interstitial lung disease: progress and problems. Postgrad Med J. 2006;82(970):494-499. http://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2006.046417

8Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, et al. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med. 2018;7(10). http://dx.doi.org/10.3390/jcm7100356

9Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514

10Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated January 24, 2022. Accessed October 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03155997

NOTA ADICIONAL

La nueva indicación de cáncer de mama en estadios iniciales, autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha 1 de abril 2022, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.

Fecha última revisión: 08 de septiembre de 2022


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