¿Cómo actúa Olumiant® (baricitinib) en dermatitis atópica?

Información de la ficha técnica de baricitinib relativa al mecanismo de acción

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las Janus quinasas JAK1 y JAK2. En modelos de actividad enzimática aislada, baricitinib inhibió la actividad de JAK1, JAK2, Tirosina Quinasa 2 y JAK3 con valores de IC₅₀ de 5,9; 5,7; 53 y > 400 nm, respectivamente.¹

Las Janus quinasas (JAK) son enzimas que transducen señales intracelulares desde receptores de la superficie celular para una serie de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, inflamación y función inmune. Dentro de la vía de señalización intracelular, las JAK fosforilan y activan transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), lo que activa la expresión genética dentro de la célula. Baricitinib modula estas vías de señalización inhibiendo parcialmente la actividad enzimática de JAK1 y JAK2, reduciendo de este modo la fosforilación y activación de STAT.¹

Papel de las citoquinas y las JAKs en dermatitis atópica

La dermatitis atópica es una enfermedad inmunológica. Se caracteriza por brotes agudos recurrentes o recaídas que aparecen sobre un problema de fondo en la funcionalidad de la barrera epidérmica, junto con alteraciones en la respuesta inmunitaria en la piel.²

La respuesta inflamatoria en la dermatitis atópica se caracteriza por la activación de:

• Los linfocitos Th2,

• Los linfocitos Th22,

• Los queratinocitos y

• Las células de Langerhans.^3,4

La dermatitis atópica se asocia con niveles elevados de distintas citocinas, entre otras, IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 y la linfopoyetina estromal tímica.^3,4 Tras la activación y diferenciación de los linfocitos Th2, las citocinas como la IL-4 y la IL-5, precisan miembros de la familia de proteínas tirosina-cinasas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) para la transducción de las señales a través de las membranas celulares. ^5-8

En el interior de la células, las JAK facilitan la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP a las STAT mediante autofosforilación y transfosforilación.⁸ Esta fosforilación reversible activa las STAS y permite que estas:

• se desplacen al núcleo de la célula, se unan al ADN y a otras proteínas reguladoras de genes, y

• activen la transcripción de genes implicados en la inflamación.^6,8-10

La inhibición de una o más JAKs modula la actividad de citoquinas dependientes de JAK.^7,11

Mecanismo de acción de baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la familia de Janus quinasas (JAK), por lo tanto inhibibe las proteínas tirosina-quinasas, específicamente de la JAK1 y la JAK2. Muestra menos selectividad por la TYK2 y la JAK3.^7,11

Baricitinib modula la ruta JAK-STAT y, por tanto, la señalización de las citoquinas, mediante la ocupación transitoria del sitio de unión del ATP en las JAK. Con ello se inhibe la fosforilación de las JAK y la posterior fosforilación y activación de las STATs.⁸ 

La inhibición de las Janus quinasas por parte de BARI es transitoria y reversible.¹¹ Baricitinib inhibe la señalización de la ruta JAK-STAT durante una parte del día. La inhibición máxima se produce entre 1 y 2 horas después de la dosis, y los valores iniciales se alcanzan de nuevo transcurridas 16-24 horas.⁷ 

En ensayos enzimáticos aislados, BARI mostró:

• selectividad por la JAK1, con una IC₅₀ de 5,9 nM, y por la JAK2, con una IC₅₀ = 5,7 nM,

• una selectividad 100 veces inferior por la JAK3, con una IC₅₀  de 560 nM, y

• una selectividad 10 veces inferior por la TYK2, con una IC₅₀ de 53 nM.¹¹

Descripción

Baricitinib tiene

• una fórmula empírica de C₁₆H₁₇N₇O₂S,

• un peso molecular de 371,42 y 

• la fórmula estructura que se muestra en la Figura 1.¹²

Figura 1. Fórmula estructural de baricitinib¹²

Condiciones de prescripción y financiación 

NOTA: La indicación de baricitinib en dermatitis atópica autorizada por las autoridades sanitarias europeas con fecha octubre 2020, está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.¹

Referencias

1. Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.

2. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013;62(2):151-61. http://dx.doi.org/10.2332/allergolint.13-RAI-0564

3. He R and Geha RS. Thymic stromal lymphopoietin. Ann N Y Acad Sci. 2010;1183:13-24. http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.05128.x

4. Brunner PM, Guttman-Yassky E, and Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):S65-76. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.01.011

5. Bao L, Zhang H, and Chan LS. The involvement of the JAK-STAT signaling pathway in chronic inflammatory skin disease atopic dermatitis. JAK-STAT. 2013;2(3):e24137. https://doi.org/10.4161/jkst.24137

6. Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al. Therapeutic targeting of Janus kinases. Immunol Rev. 2008;223(1):132-142. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x

7. Shi JG, Chen X, Lee F, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1354-1361. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.354

8. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O’Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):25-36. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167

9. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. J Immunol. 2015;194(1):21-27. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1401867

10. O'Shea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013;368(2):161-170. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1202117

11. Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010;184(9):5298-5307. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0902819

12. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

Glosario

DA = dermatitis atópica

ATP = trifosfato de adenosina

BARI = baricitinib

ADN = ácido desoxirribonucléico

IC₅₀ = concentración inhibidora del 50 %

IL = interleuquina

JAK = Janus quinasa

STAT = transductores de la señal y activadores de la transcripción

Th = linfocito T cooperador

TYK = tirosina quinasa