Baqsimi® (glucagón nasal en polvo): estudio pivotal en población pediátrica

Estudio pivotal en menores de edad: eficacia y seguridad en niños y adolescentes con diabetes

Diseño del estudio

Descripción del estudio

En un estudio clínico de búsqueda de dosis, aleatorizado y multicéntrico en niños y adolescentes (de entre 4 y <17 años) con DMT1 se comparó la capacidad de glucagón nasal (en dosis de 2 mg y 3 mg) con la del glucagón inyectable por vía i.m en dosis de 0,5 mg o 1,0 mg, en función del peso corporal para aumentar la glucemia tras su disminución provocada por la administración de insulina.¹

Las dosis de insulina se ajustaron, si era necesario, para provocar una disminución gradual de los valores de glucemia y el glucagón del estudio se administró 5 minutos después de alcanzar el valor de glucemia deseado (menos de 4,4 mmol/l [80 mg/dl]). Por razones éticas, la hipoglucemia no se provocó de forma intencionada.¹

Criterios de valoración

La eficacia se evaluó en función del porcentaje de pacientes menores de edad que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,1 mmol/l (20 mg/dl) respecto al valor de glucemia más bajo en el transcurso de los 30 minutos posteriores a la administración del glucagón.²

El criterio de valoración original de la eficacia en el protocolo y en el plan de análisis estadístico fue el porcentaje de pacientes menores de edad que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,4 mmol/l (25 mg/dl) respecto al valor de glucemia más bajo en el transcurso de los 30 minutos posteriores a la administración del glucagón. Para facilitar la evaluación de la eficacia en los pacientes menores de edad, en el estudio pivotal en menores de edad se aplicaron retrospectivamente criterios relativos a la glucemia similares a los utilizados en el estudio pivotal en adultos, es decir, la proporción de pacientes que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 20 mg/dl (1,1 mmol/l) respecto al valor de glucemia más bajo en el transcurso de los 30 minutos posteriores a la administración del glucagón.²

Sherr et al presentaron el porcentaje de pacientes menores de edad que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,4 mmol/l (25 mg/dl) respecto al valor de glucemia más bajo en el transcurso de los 20 minutos posteriores a la administración del glucagón.¹

El valor de glucemia más bajo se definió como el valor de glucemia mínimo en el momento de la administración de glucagón o en el transcurso de los 10 minutos posteriores.¹

Características de los pacientes

En el estudio pediátrico se reclutaron 48 niños o adolescentes (la mayoría de ellos eran varones y caucásicos).¹

La media de edad fue de: 

• 6,5 años en la cohorte de niños jóvenes, de 4 a <8 años de edad

• 11,1 años en la cohorte de niños, de 8 a <12 años de edad, y

• 14,6 años en la cohorte de adolescentes, de 12 a <17 años de edad.¹

Eficacia

En este estudio de búsqueda de dosis con glucagón nasal en dosis de 2 mg y 3 mg, se determinó que la dosis óptima en niños y adolescentes de entre 4 y 17 años era de 3 mg.¹

De los 48 niños que participaron en el estudio, 36 recibieron 3 mg de glucagón nasal, y 24 recibieron glucagón por vía i.m.¹

El valor de glucemia más bajo provocado por la administración de insulina en los 36 niños del grupo en el que se administraron 3 mg de glucagón nasal varió entre 67 mg/dl y 73 mg/dl (3,7-4,1 mmol/l), mientras que en los 24 niños del grupo del glucagón i.m. varió entre 69 mg/dl y 72 mg/dl (3,8-4,0 mmol/l).¹

En un análisis a posteriori, el valor de glucemia más bajo provocado por la administración de insulina fue inferior o igual a 70 mg/dl (3,9 mmol/l) en 16 niños tratados con 3 mg de glucagón nasal (media de 63 mg/dl [3,5 mmol/l]) y en 12 niños que recibieron glucagón por vía i.m. (media de 62 mg/dl [3,4 mmol/l]).³

Éxito del tratamiento

Los 36 participantes (el 100 %) que recibieron glucagón nasal 3 mg y los 24 participantes (el 100 %) que recibieron glucagón 1 mg por vía i.m. alcanzaron el criterio de valoración de la eficacia.¹

Tiempo transcurrido hasta el éxito del tratamiento

La media del tiempo transcurrido hasta alcanzar una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,1 mmol/l (20 mg/dl) respecto al valor de glucemia más bajo fue similar en los grupos de tratamiento con  glucagón nasal y con el glucagón por vía i.m. para todas las cohortes de edad (Tabla 1).^1,2

Tabla 1. Media del tiempo transcurrido hasta presentar un valor de glucemia mayor o igual a 1,1 mmol/l (20 mg/dl))^a respecto al valor de glucemia más bajo en un estudio en niños y adolescentes con DMT1^1,2

Aumento respecto al valor de glucemia más bajo	Media del tiempo transcurrido tras la administración de glucagón (minutos)
	Niños jóvenes (de 4 a <8 años)	Niños jóvenes (de 4 a <8 años)	Niños (de 8 a <12 años)	Niños (de 8 a <12 años)	Adolescentes (de 12 a <17 años)	Adolescentes (de 12 a <17 años)
	Glucagón por vía i.m.b n=6	glucagón nasal 3 mg n=12	Glucagón por vía i.m.b n=6	glucagón nasal 3 mg n=12	Glucagón por vía i.m.b n=12	glucagón nasal 3 mg n=12
≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl)	10,8	10,8	12,5	11,3	12,5	14,2

Siglas y abreviaturas: DMT1 = diabetes mellitus de tipo 1; GN = glucagón nasal (glucagón nasal en polvo); i.m. = intramuscular.

^a Debe señalarse que el criterio de valoración original de la eficacia en el protocolo y en el plan de análisis estadístico fue el porcentaje de pacientes menores de edad que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,4 mmol/l (25 mg/dl) respecto al valor de glucemia inicial. Para facilitar la evaluación de la eficacia en los pacientes menores de edad, en el estudio pivotal en menores de edad se aplicaron retrospectivamente criterios relativos a la glucemia similares a los utilizados en el estudio pivotal en adultos. Sherr et al presentaron el porcentaje de pacientes menores de edad que presentaron una elevación de la glucemia mayor o igual a 1,1 mmol/l (25 mg/dl) respecto al valor de glucemia más bajo en el transcurso de los 20 minutos posteriores a la administración del glucagón. Es importante señalar que todos los niños y adolescentes alcanzaron todos los criterios de valoración de la glucemia.

^b 0,5 mg o 1 mg (en función del peso corporal).

Seguridad

Las náuseas y los vómitos son reacciones adversas bien conocidas del glucagón. La cefalea y los síntomas nasales se produjeron con mayor frecuencia con glucagón nasal, pero presentaron carácter pasajero y se resolvieron el mismo día de aparición (Tabla 2).^1,2

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas espontáneamente (≥2 %) que se produjeron en niños con DMT1²

Reacción adversa	glucagón nasal 3 mg (n=36) %	Glucagón por vía i.m.a (n=24) %
Vómitos	30,6	37,5
Cefalea	25,0	12,5
Náuseas	16,7	33,3
Irritación de las vías respiratorias altasb	16,7	0,0

Siglas y abreviaturas: DMT1 = diabetes mellitus de tipo 1.; GN = glucagón nasal (glucagón nasal en polvo); i.m. = intramuscular.

^a 0,5 mg o 1 mg de glucagón i.m. (en función del peso corporal).

^b Irritación de las vías respiratorias altas: molestias nasales, congestión nasal y estornudos

Un niño de 7 años que recibía glucagón por vía i.m. notificó una reacción adversa grave: sufrió un acontecimiento hipoglucémico tras recibir un bolo de insulina con la comida. No se notificó ninguna reacción adversa grave con glucagón nasal.¹

Se preguntó a los pacientes, a través de un cuestionario, por los síntomas nasales y oculares, y estas reacciones adversas se notificaron con mayor frecuencia con glucagón nasal (Tabla 3).¹

Tabla 3. Reacciones adversas nasales y de otro tipo por las que se preguntó en pacientes menores de edad con DMT1^1,2

Reacción adversaa	glucagón nasal 3 mg (n=36) %	Glucagón por vía i.m. (n=24) %
	Cualquier empeoramiento en la intensidad del síntomaa
Ojos llorosos	47,2	0,0
Congestión nasal	41,7	0,0
Picor nasal	27,8	4,2
Rinorrea	25,0	0,0
Estornudos	19,4	4,2
Picor de ojos	16,7	12,5
Ojos enrojecidos	13,9	0,0
Picor de garganta	2,8	4,2
Picor de oído	2,8	0,0

Siglas y abreviaturas: DMT1 = diabetes mellitus de tipo 1; GN = glucagón nasal (glucagón nasal en polvo); i.m. = intramuscular.

^a Se preguntó a los pacientes si habían presentado un síntoma y por su intensidad (leve, moderada o grave), tanto durante el período inicial como hasta 90 minutos después de la administración del glucagón.

Referencias

1. Sherr JL, Ruedy KJ, Foster NC, et al; T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators. Glucagon nasal powder: a promising alternative to intramuscular glucagon in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2016;39(4):555-562. https://doi.org/10.2337/dc15-1606

2. Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.

3. Zhang N, Child C, Wang Q, Thieu V. Efficacy, effectiveness, and tolerability of nasal glucagon in treating hypoglycemia in children with type 1 diabetes. Paper presented at: 13th International Conference on Advanced Technologies and Treatment for Diabetes (ATTD); February 19-22, 2020; Madrid, Spain.

Glosario

I.m. = intramuscular

GN = glucagón nasal (polvo nasal de glucagón)

DMT1 = diabetes mellitus de tipo 1