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Emgality ® (galcanezumab)
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¿Aumenta la incidencia de estreñimiento con el uso de Emgality® (galcanezumab)?
El estreñimiento fue reportado por <2% de los pacientes tratados con galcanezumab en los estudios clínicos de fase 3. La mayoría de los acontecimientos presentaron intensidad leve y moderada y ningún paciente discontinuó debido a ello.
ES_cFAQ_GLC113_Z1_TEAE_CONSTIPATION_MIGRAINE
es
Contenido
- Resumen de estreñimiento con galcanezumab
- Información de la ficha técnica
- Resumen de eventos de estreñimiento en los estudios de fase 3 para la prevención de la migraña
- Estudio de fase 4 de galcanezumab y erenumab para comparar los efectos sobre la motilidad del TGI
- Notificaciones espontáneas tras la comercialización
- Referencias
Resumen de estreñimiento con galcanezumab
Resumen de eventos de estreñimiento en estudios de prevención de migraña de fase 3 con galcanezumab
En los estudios de prevención de la migraña de fase 3, los eventos de estreñimiento
- fueron en su mayoría leves a moderados en severidad
- no tenía un patrón de ocurrencia con respecto al momento de la inyección, y
- no condujo a la discontinuación en ningún paciente.1
Puede encontrar un resumen de los eventos de estreñimiento en los estudios de prevención de la migraña de fase 3 en la Resumen de eventos de estreñimiento en los estudios de fase 3 para la prevención de la migraña.
Plausibilidad biológica del estreñimiento con el uso de galcanezumab
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es
- ampliamente expresado en todo el sistema nervioso central y periférico,2 y
- se localiza principalmente en las fibras sensoriales C y A-delta y tiene un papel dual en la función sensorial (nociceptiva) y eferente (efectora).3
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sus receptores también se expresan ampliamente en el sistema entérico y los estudios en animales han sugerido un papel para el CGRP en la modulación de la neurotransmisión, la movilidad y la secreción intestinales.4,5 Estudios en roedores han demostrado alteración de la motilidad y secreciones del tracto gastrointestinal (TGI) cuando se administran agentes que antagonizan CGRP o sus receptores.5,6
Estudio con ratones que evalúa el efecto de la inhibición de CGRP en el tiempo de tránsito GI
El estreñimiento relacionado con el bloqueo del receptor CGRP se evaluó en un estudio con ratones transgénicos que expresaban la subunidad de la proteína 1 modificadora de la actividad del receptor humano (hRAMP1) del complejo del receptor CGRP. Este estudio evaluó el efecto de la inhibición de CGRP en el tiempo de tránsito GI y encontró que
- el anticuerpo del receptor CGRP y el antagonista del receptor CGRP de molécula pequeña inhibieron significativamente el tiempo de tránsito GI en el intestino grueso, y
- el anticuerpo del ligando CGRP no tuvo un efecto significativo.6
Por lo tanto, es plausible que la modulación de la función CGRP pueda tener un impacto potencial en el TGI humano.6
Información de la ficha técnica
El estreñimiento es un acontecimiento adverso (AA) común de galcanezumab. El estreñimiento fue notificado por el 1,0 % y el 1,5 % de los pacientes con 120 mg y 240 mg de galcanezumab, respectivamente.7
Resumen de eventos de estreñimiento en los estudios de fase 3 para la prevención de la migraña
Galcanezumab se ha estudiado en la prevención de la migraña.8-12 Los eventos de estreñimiento para cada población se resumen por separado a continuación.
Galcanezumab se ha estudiado en estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos, para la prevención de
Los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN fueron los estudios pivotales, y los resultados de seguridad se han integrado en un análisis combinado de 2886 pacientes adultos, de los que 1435 pacientes recibieron dosis mensuales de galcanezumab (120 mg o 240 mg) por vía subcutánea.13
Los resultados del estudio CONQUER y CGAJ, el estudio de seguridad abierto de fase 3 se presentan de forma complementaria al análisis principal integral de los datos de seguridad. En el estudio CONQUER se reclutaron 462 pacientes adultos, 232 de los cuales recibieron dosis mensuales de galcanezumab 120 mg.11 En el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración 270 pacientes adultos recibieron dosis mensuales de galcanezumab (120 o 240 mg).12
La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.7 Por favor, tenga en cuenta que, en esta carta también se incluyen los resultados de la dosis de mantenimiento de 240 mg de galcanezumab una vez al mes. Aunque esta dosis haya sido investigada en los estudios pivotales, no está aprobada y, por lo tanto, no se recomienda su administración.
Incidencia y gravedad de eventos de estreñimiento: estudios de prevención de migraña
La incidencia y la gravedad del estreñimiento durante los estudios de fase 3 de galcanezumab para la prevención de la migraña se encuentran en la La incidencia de eventos de estreñimiento en los estudios de prevención de la migraña de fase 3 con galcanezumab y la La gravedad de los eventos de estreñimiento en los estudios de prevención de la migraña de fase 3 con galcanezumab.
Un paciente del estudio CONQUER tratado con galcanezumab notificó
- un evento de estreñimiento de gravedad moderada después de completar la fase doble ciego, y
- no continuar en la fase abierta del estudio como resultado del evento de estreñimiento moderado.1
La figura 1 ilustra el número de eventos de estreñimiento notificados en los estudios de prevención de la migraña de fase 3 con galcanezumab.
Abreviaturas: GMB = galcanezumab; PBO = placebo.
a Los eventos de estreñimiento informados son del período de tratamiento doble ciego.
b p<0,05 frente a placebo.
La Figura 2 muestra la gravedad de los eventos de estreñimiento informados en los estudios de fase 3 de galcanezumab en la prevención de la migraña.
Abreviaturas: GMB = galcanezumab; PBO = placebo.
a Los eventos de estreñimiento informados son del período de tratamiento doble ciego.
Duración de los eventos de estreñimiento: estudios de prevención de la migraña
La duración de los eventos de estreñimiento por grupo de tratamiento en los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN se encuentran en la Duración* de los eventos de estreñimiento en los estudios de fase 3 de tratamiento doble ciego EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN.
El estreñimiento persistente se definió como la resolución en > 30 días. Más pacientes tratados con galcanezumab informaron estreñimiento persistente (n=6) que con placebo (n=2). Tres pacientes en el grupo de dosis de 120 mg de galcanezumab informaron estreñimiento leve a moderado que persistió durante > 90 días.1 Estos casos se resumen en la Casos notificados de estreñimiento que persistieron >90 días en los estudios EVOLVE-1, EVOLVE-2, Y REGAIN.
La Figura 3 ilustra la duración de los eventos de estreñimiento en los estudios fundamentales EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN que incluyeron a 2886 pacientes adultos que padecían migraña episódica o crónica. 1435 pacientes recibieron dosis mensuales de galcanezumab (120 mg o 240 mg) en inyecciones subcutáneas.13
Abreviaturas: GMB = galcanezumab; PBO = placebo; TEAE = evento adverso emergente del tratamiento.
* La duración de los eventos de estreñimiento emergentes del tratamiento se calculó solo para aquellos eventos con una fecha de inicio y finalización documentada.
Duración del estreñimiento |
Término notificado para el acontecimiento adverso |
Intensidad |
Detalles |
95 días |
Estreñimiento intermitente |
leve |
|
138 días |
Estreñimiento |
leve |
|
183 días |
Estreñimiento |
moderado |
|
En el estudio CONQUER, 5 de los acontecimientos no presentaban una fecha de finalización documentada, por lo que solo pudo determinarse la duración de 5 de los 10 acontecimientos notificados.1 Los acontecimientos con una fecha de finalización documentada presentaron una duración de:
- 14 y 43 días en el grupo de galcanezumab, y
- entre 3 y 14 días en el grupo del placebo.1
En el estudio de seguridad abierto de 12 meses de duración, 2 casos de estreñimiento tuvieron una duración ≤7 días.1
Estudio de fase 4 de galcanezumab y erenumab para comparar los efectos sobre la motilidad del TGI
Se realizó un estudio clínico de fase 4, multicéntrico, aleatorizado, simple ciego en los Estados Unidos en pacientes con migraña episódica para comparar los efectos sobre la motilidad GI después de una dosis inicial de un CGRP
- antagonista del ligando (galcanezumab), o
- antagonista del receptor (erenumab).14
Los pacientes (N=65) fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir inyecciones subcutáneas de
- galcanezumab 240 mg (n=33), o
- erenumab 140 mg (n=32).14
Los tiempos de tránsito gastrointestinal total y regional se evaluaron utilizando una cápsula de motilidad inalámbrica 1 semana antes y 2 semanas después de la administración de galcanezumab o erenumab.14
El criterio principal de valoración de este estudio fue el cambio desde el inicio en el tiempo de tránsito colónico (CTT) en horas a las 2 semanas posteriores a la dosis. Los criterios de valoración secundarios de este estudio fueron el cambio medio de mínimos cuadrados (LS) (en horas) desde el inicio a las 2 semanas posteriores a la dosis en
- tiempo de tránsito del intestino entero (WGTT)
- tiempo de vaciado gástrico (GET)
- tiempo de tránsito del intestino delgado (SBTT), y
- tiempo de tránsito del intestino delgado y grueso (SLBTT).14
Los objetivos terciarios evaluaron el cambio medio de LS entre los grupos de tratamiento de TGI total y los tiempos de tránsito regionales.14
Los criterios de valoración primario y secundario evaluaron los cambios desde el inicio dentro de cada grupo de tratamiento, mientras que los objetivos terciarios evaluaron los cambios entre los grupos de tratamiento.14
Otras medidas incluyeron
- escala de calificación de síntomas gastrointestinales (GSRS)
- escala de forma de heces de Bristol (BSFS), y
- evaluación del movimiento intestinal espontáneo (SBM).14
Las características iniciales indicaron una variabilidad significativa del tiempo de tránsito GI con síntomas GI mínimos informados.14
El criterio principal de valoración no fue estadísticamente significativo; sin embargo, se observó un aumento numérico medio en CTT en pacientes con erenumab en comparación con el valor inicial (media [SD] al inicio: 33,8 [29,4] horas; cambio medio [SE] de LS: 5,8 [5,7] horas; IC del 95 %: -5,7 a 17,2; p = 0,320), mientras que galcanezumab disminuyó el CTT en comparación con el valor inicial (media [SD] al inicio: 29,3 [24,5] horas; cambio medio [SE] de LS: -5,3 [5,4] horas; IC del 95 %: -16,2 a 5,5; p = 0,328).14
No se observaron resultados estadísticamente significativos para
- los criterios de valoración secundarios (excepto para SBTT en el grupo de galcanezumab; disminución del cambio medio de LS de 0,7 horas [p = 0,018]), o
- los extremos terciarios.14
Los cambios en los tiempos de tránsito GI basales para los pacientes tratados con galcanezumab y erenumab se pueden encontrar en la Cambios desde el inicio en los tiempos de tránsito GI en horas, en pacientes tratados con galcanezumab y erenumab.
CTT |
WGTT |
GET |
SBTT |
SLBTT |
|
Criterios de valoración primarios/secundarios |
|||||
Galcanezumab (n=31) |
|||||
Cambio medio LS (SE) |
-5.3 (5.4) |
-7.0 (5.6) |
-0.6 (1.0) |
-0.7 (0.3) |
-6.0 (5.4) |
95% CI |
(-16.2, 5.5) |
(-18.3, 4.3) |
(-2.5, 1.4) |
(-1.3, -0.1) |
(-16.7, 4.8) |
Valor P |
0.328 |
0.217 |
0.551 |
0.018 |
0.271 |
Erenumab (n=28) |
|||||
Cambio medio LS (SE) |
5.8 (5.7) |
4.1 (6.0) |
-1.3 (1.0) |
-0.6 (0.3) |
5.2 (5.7) |
95% CI |
(-5.7, 17.2) |
(-7.9, 16.1) |
(-3.4, 0.7) |
(-1.2, 0.1) |
(-6.2, 16.5) |
Valor P |
0.320 |
0.494 |
0.206 |
0.085 |
0.367 |
Criterios de valoración terciarios (galcanezumab frente a erenumab) |
|||||
Cambio medio LS (SE) |
-11.1 (7.1) |
-11.2 (7.4) |
0.7 (1.3) |
-0.2 (0.4) |
-11.1 (7.0) |
95% CI |
(-25.4, 3.2) |
(-26.0, 3.7) |
(-1.8, 3.3) |
(-0.9, 0.6) |
(-25.2, 3.0) |
Valor P |
0.125 |
0.138 |
0.567 |
0.665 |
0.120 |
Abreviaturas (por sus siglas en inglés): CTT = tiempo de tránsito colónico; GET = tiempo de vaciado gástrico; LS = mínimos cuadrados; SBTT = tiempo de tránsito del intestino delgado; SLBTT = tiempo de tránsito del intestino delgado y grueso; WGTT = tiempo de tránsito intestinal completo.
En general, en comparación con el valor inicial, erenumab mostró un
- BSFS significativamente reducido (cambio medio de LS [SE] -0,5 [0,2]; p = 0,004)
- SBM significativamente reducido (cambio medio LS [SE] -1.2 [0.5]; p = .012), y
- aumento de GSRS-estreñimiento (cambio medio LS [SE] 0,3 [0,1]; p = 0,016).14
En general, en comparación con el valor inicial, galcanezumab aumentó el estreñimiento según la GSRS (cambio medio de LS [SE] 0,4 [0,1]; p = 0,002).14
En el estudio no se informaron muertes, acontecimientos adversos graves o interrupciones debido a un acontecimiento adverso.14
Aunque no se cumplió el criterio principal de valoración de este estudio, los resultados de los criterios de valoración secundarios y terciarios sugieren una posible diferencia mecánica entre el antagonismo del ligando y del receptor que puede contribuir a los acontecimientos adversos gastrointestinales en humanos.14
Notificaciones espontáneas tras la comercialización
Según los informes espontáneos posteriores a la comercialización de la base de datos de AA espontáneos de Eli Lilly and Company recibidos hasta el 27 de marzo de 2022,
- se notificó con poca frecuencia estreñimiento (≥0,1 % y <1 %), y
- muy raramente se informaron evacuaciones intestinales poco frecuentes y heces duras (<0,01%).1
Los datos obtenidos tras la comercialización no representan necesariamente la incidencia de un acontecimiento adverso en una población de pacientes que han recibido tratamiento, sino la frecuencia con la que dicho acontecimiento adverso en particular se ha notificado a la compañía. La notificación espontánea de acontecimientos adversos puede sufrir mucha variabilidad, por lo que no constituye información clínica debidamente controlada, que pueda utilizarse para evaluar si un fármaco específico provocó un acontecimiento determinado.15
La notificación espontánea tiene un uso limitado debido a:
- la ausencia de una población de control,
- la infranotificación o sesgos en la notificación y
- la falta de información o información incompleta relativa a los antecedentes médicos o medicación concomitante de los pacientes.15
Referencias
1Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o una de sus filiales.
2Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2015
3Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013
4Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene–related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017;158(4):543-559. http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000831
5Cottrell GS, Alemi F, Kirkland JG, et al. Localization of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) in human gastrointestinal tract. Peptides. 2012;35(2):202-211. http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.03.020
6Johnson KW, Li X, Huang X, et al. Characterization of transit rates in the large intestine of mice following treatment with a CGRP antibody, CGRP receptor antibody, and small molecule CGRP receptor antagonists. Headache. 2022;62(7):848-857. https://dx.doi.org/10.1111/head.14336
7Emgality [ficha técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.
8Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212
9Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543
10Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640
11Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9
12Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2
13Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine clinical studies. BMC Neurol. 2020;20(1):25. https://doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7
14Kudrow D, Nguyen L, Semler J, et al. A phase IV clinical trial of gastrointestinal motility in adult patients with migraine before and after initiation of a calcitonin gene-related peptide ligand (galcanezumab) or receptor (erenumab) antagonist. Headache. 2022;62(9):1164-1176. https://doi.org/10.1111/head.14390.
15Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
Fecha última revisión: 23 de febrero de 2022
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